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Fachinformation zu Valium®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Der Wirkstoff von Valium wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert, wobei sich Spitzenkonzentrationen im Plasma 30–90 Minuten nach oraler Gabe einstellen.
Bei intramuskulärer Injektion findet eine vollständige Absorption statt. Die Absorptionsgeschwindigkeit ist variabel und hängt von der Stelle und der Tiefe der Injektion ab.
Bei täglicher Anwendung erreicht der Diazepam-Spiegel innerhalb von ungefähr 5 Tagen einen Gleichgewichtszustand; ungefähr doppelt so lang dauert es, bis Desmethyldiazepam einen Gleichgewichtszustand erreicht. Die durchschnittlichen Diazepamkonzentrationen im Steady-State sind bei einmal täglicher Anwendung ungefähr doppelt so hoch wie die Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffes nach der ersten Dosis.
Während der Behandlung kann sich die Eliminationshalbwertszeit von Diazepam aufgrund einer Verringerung der Clearance in der Leber um 50% erhöhen. Die Berichte über die Entwicklung der Plasmaspiegel bei der Langzeitbehandlung sind widersprüchlich. Einerseits wurde eine starke Verringerung der Diazepamspiegel während einer Langzeitbehandlung gefunden, möglicherweise aufgrund einer metabolischen Autoinduktion, andererseits waren die Plasmakonzentrationen sowohl von Diazepam als auch seines Desmethyl-Metaboliten in anderen Studien unabhängig von der Therapiedauer.
Distribution
Trotz der hohen Bindung an Plasmaproteine (98-99%, hauptsächlich Albumin und in geringerem Umfang α1-saures Glykoprotein) wird Diazepam weitreichend in die Gewebe verteilt. Nach intravenöser Verabreichung wird eine ausgeprägte Verteilungsphase beobachtet bei Plasmakonzentrationen mit einer Halbwertzeit der Verteilung von bis zu 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt, Messungen der Plasmakonzentration zufolge, im Durchschnitt zwischen 0,88 and 1,1 l/kg. Sowohl die Proteinbindung als auch das Verteilungsvolumen von Desmethyldiazepam sind mit denen von Diazepam vergleichbar.
Die hochgradige Proteinbindung begrenzt die Aufnahme von Diazepam in die Gehirnrückenmarkflüssigkeit (Liquor). Die Liquorspiegel beim Menschen nach Gabe einer Einzeldosis oder von Mehrfachdosen und der Plasmaspiegel des freien Wirkstoffes liegen nahe beieinander. Nach Mehrfachgabe kann es zu einer deutlichen Kumulation von Desmethyldiazepam, jedoch nicht von Diazepam, im Liquor kommen. Studien beim Menschen und tierexperimentelle Studien zeigten, dass Diazepam sehr rasch in Hirngewebe aufgenommen wird und dort sehr rasch ein Äquilibrium erreicht, wobei die Äquilibriumskonzentrationen im Gehirn die im Plasma übersteigen. Bei männlichen Mäusen korrelierte der Zeitverlauf der Rezeptorbesetzung insgesamt mit dem Zeitverlauf der Summe der Konzentrationen von Diazepam und seiner Metaboliten im Gehirn.
Metabolismus
Diazepam wird hauptsächlich zu dem pharmakologisch aktiven Metaboliten wie Desmethyldiazepam metabolisiert, ein Abbauweg, der 50-60% der Gesamtclearance von Diazepam ausmacht; die 3-Hydroxylierung (27% der Gesamtclearance von Diazepam ist langsam und führt zu lediglich niedrigen Plasmaspiegeln der Oxidationsprodukte Temazepam und Oxazepam. Oxazepam und Temazepam werden weiter zu Glucuroniden konjugiert. Nach mehreren Diazepamdosen betrugen die Verhältnisse der Plasmakonzentrationen von Desmethyldiazepam/Diazepam 1,1 ± 0,2, von Temazepam/Diazepam 0,11 ± 0,05 und von Oxazepam/Diazepam 0,09 ± 0,03.
Die Oxidation von Diazepam wird von Cytochrom P450-Isoenzymen vermittelt: die Bildung von Desmethyldiazepam hauptsächlich von CYP2C19 und CYP3A und die von 3-Hydroxydiazepam (Temazepam) und Oxazepam von CYP3A. Da CYP2C19 polymorph ist, lassen sich starke Metabolisierer (EMs) und schlechte Metabolisierer (PMs) von Diazepam unterscheiden. Bei PMs von Diazepam war die Clearance von Diazepam nach Einzeldosisgabe signifikant niedriger (12 vs. 26 ml/min) und die Eliminationshalbwertszeit länger (88 vs. 41 Std.) als bei EMs. Darüber hinaus wiesen PMs nach Einzeldosisgabe (5-10 mg) eine niedrigere Clearance, eine höhere AUC und eine längere Eliminationshalbwertszeit von Desmethyldiazepam auf. Bei diesem Polymorphismus scheint es ethnienbedingte Unterschiede zu geben.
Elimination
Die Eliminationskurve von Diazepam ist biphasisch und setzt sich aus einer initialen Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von bis zu 3 Stunden und einer terminalen Eliminationsphase zusammen. Typische Werte der Eliminationshalbwertszeit liegen bei Diazepam im Bereich von 24-48 Stunden und bei dem aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam bei 40-100 Stunden. Die Clearance von Diazepam ist 20-40 ml/Min.
Diazepam wird nur in geringen Mengen unverändert ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass der Wirkstoff nahezu vollständig metabolisiert wird, bevor er ausgeschieden wird. Im Urin ist Oxazepamglucuronid der Hauptmetabolit.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die ungebundene Fraktion von Diazepam korreliert positiv mit dem Alter und war bei älteren Patienten grösser als bei jüngeren Patienten. Mit dem Alter verringert sich die Fähigkeit der Leber zur N-Demethylierung und 3-Hydroxylierung von Diazepam. Es kommt zu einer altersabhängigen Verringerung der Clearance des ungebundenen Wirkstoffes, auf die der beobachtete Anstieg der Eliminationshalbwertszeit um das 2-4-Fache bei älteren Patienten zurückzuführen ist, wobei dieser Effekt bei Männern stärker ausgeprägt ist als bei Frauen. Daher ist der Grad der Kumulation von ungebundenem pharmakologisch aktivem Diazepam bei älteren Patienten unter Mehrfachdosierung höher als bei jüngeren Erwachsenen.
Die Elimination von Desmethyldiazepam ist bei älteren Männern, jedoch nicht bei Frauen, verlangsamt.
Leberfunktionsstörung
Die Disposition von Diazepam und Desmethyldiazepam ist bei einer Lebererkrankung verändert. Bei einer akuten Virushepatitis ist die Halbwertszeit von Diazepam um ungefähr das 2-Fache erhöht, normalisiert sich nach der Wiederherstellung des Patienten jedoch langsam wieder. Bei Patienten mit alkoholbedingter Zirrhose ist die Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit ausgeprägter (2- bis 5-fache Erhöhung). Diese Veränderungen sind hauptsächlich auf den beeinträchtigten Leberstoffwechsel zurückzuführen; möglicherweise trägt auch die veränderte Verteilung aufgrund einer veränderten Proteinbindung dazu bei. Die verringerte Clearance von Diazepam und Desmethyldiazepam führt zu deren gesteigerter Kumulation bei Langzeitdosierung. Dies wiederum ist mit einer verstärkten Sedierung verbunden.
Nierenfunktionsstörung
Bei chronischem Nierenversagen war die Elimination von Diazepam, der Clearance des ungebundenen Wirkstoffes nach, ähnlich wie bei gesunden Probanden; daher sollten die Steady-State-Konzentrationen von ungebundenem Diazepam bei jeglicher täglichen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Durchschnitt nicht anders sein als bei Gesunden. Aufgrund von Veränderungen der Plasmaproteinbindung und der Gewebeverteilung von Diazepam war seine Eliminationshalbwertszeit von (Mittelwert ± Std.-Abw.) 92 ± 23 Std. bei Kontrollen auf 37 ± 7 Std. bei Patienten mit Niereninsuffizienz verkürzt.
Schwangerschaft
Diazepam und Desmethyl-diazepam gelangen ohne weiteres durch die Plazentaschranke. Eine N-Demethylierung von Diazepam kann auch im Fötus stattfinden. Eine Langzeitbehandlung führt zur Kumulation beider Verbindungen im Fötus, mit hohen Konzentrationen im Herzen, der Lunge und im Gehirn des Fötus.
Die Plasmaproteinbindung von Diazepam ist während der Schwangerschaft verringert, insbesondere im letzten Trimenon, teilweise aufgrund des Abfalls der Serumalbuminkonzentration. Nach akuter Dosierung kann es zu einer Verstärkung der pharmakologischen Wirkungen kommen (siehe «Schwangerschaft»).
Kinder und Jugendliche
Am ersten Lebenstag kam es zu einem abrupten Anstieg der ungebundenen Fraktionen von Diazepam- und Desmethyldiazepam auf das Doppelte der bei der Geburt vorhandenen Werte. Danach gingen die Werte wieder langsam zurück, um am Ende der ersten Lebenswoche wieder im Bereich der Kontrollwerte zu liegen. Diese Veränderungen sind mit denen der Konzentrationen freier Fettsäuren vergleichbar.
Neugeborene und Frühgeborene metabolisieren Diazepam langsamer als ältere Kinder und Erwachsene, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt (insbesondere bei Frühgeborenen), es sei denn, vor oder unmittelbar nach der Geburt fand eine Exposition gegenüber induzierenden Substanzen statt. Die Fähigkeit von Neugeborenen zur Durchführung metabolischer Prozesse, die an der Biotransformation von Diazepam beteiligt sind, beispielsweise Hydroxylierung, Demethylierung und Glucuronidkonjugation, ist vor Erreichen des fünften Lebensmonates begrenzt; danach entwickeln die Leberenzyme eine ähnliche oder sogar eine höhere Aktivität als bei Erwachsenen.
Diazepam und seine Metaboliten werden in der Muttermilch ausgeschieden. Muttermilch enthält jedoch nur 10% der Diazepamkonzentrationen im mütterlichen Blut. Nach Körpergewicht normalisiert gelangen ungefähr 5% der Dosis der Mutter zum Kind. Nach wiederholter Gabe von mehr als 10 mg pro Tag sind die vom Säugling aufgenommenen Mengen aber unter Umständen hoch genug, um Wirkung zu zeigen (siehe «Stillzeit»).

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