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Fachinformation zu Sandoretic®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Antihypertonikum 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Bopindololum (ut Bopindololi hydrogeno­malonas) et Chlortalidonum.

Tabletten zu 1 mg et 25 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Sandoretic ist die Kombination des Langzeitdiuretikums Chlortalidon (Sulfonamid-Derivat) mit dem Beta1- und Beta2-Adrenorezeptorenblocker Bopindolol (Wirkstoff von Sandonorm®).

Bopindolol
Das wirksame Prinzip von Bopindolol beruht auf einem vornehmlich in der Leber durch Hydrolyse entstehenden Hauptmetaboliten. Dieser wirkt auf Beta1- und Beta2-Rezeptoren und besitzt eine mässig ausgeprägte sympathomimetische Eigenwirkung (ISA).
Eine membranstabilisierende Wirkung in vitro und in pharmakologischen Studien beim Tier tritt erst bei Konzentrationen ein, die ca. 100× höher liegen als jene zur Blockierung der Beta-Adrenorezeptoren.
Bopindolol schützt das Herz vor einer übermässigen adrenergen Stimulation sowohl in Ruhe als unter Belastung. Es bewirkt keine übermässige Senkung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens in Ruhe. Bopindolol senkt den erhöhten Blutdruck und die erhöhte Herzfrequenz ohne Verzerrung des normalen zirkadianen Rhythmus.
In allen empfohlenen Dosisbereichen hat Bopindolol eine Wirkungsdauer von über 24 Stunden, was eine einmalige Dosis von Sandoretic pro Tag erlaubt.
In humanpharmakologischen Untersuchungen bewirkt Bopindolol eine kardiale Betablockade in Dosen, die ca. 200× niedriger sind als die für den gleichen Effekt mit Propranolol benötigten Dosen.

Chlortalidon
Chlortalidon hemmt die aktive Rückresorption von Na+ vorwiegend im distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na+, Cl- und Wasser. Die renale Ausscheidung von K+ und Mg++ nimmt dosisabhängig zu, dagegen wird Ca++ vermehrt reabsorbiert. Die diuretische Wirkung beginnt nach etwa 2 Stunden, erreicht ihr Maximum nach ca. 12 Stunden und hält bis zu 3 Tage an.
Chlortalidon senkt den erhöhten Blutdruck schonend, und zwar schon bei niedriger Dosierung. Der hypotone Effekt nimmt allmählich zu und kommt 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung zur vollen Auswirkung.
Am Anfang verursacht Chlortalidon eine beträchtliche Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, des Plasmavolumens und des Herzminutenvolumens, was für den zunächst beobachteten Blutdruckabfall verantwortlich sein dürfte. Nach einigen Behandlungswochen jedoch bleiben das Plasmavolumen und das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen leicht unterhalb der Norm. Das Herzminutenvolumen kehrt zu Normal- oder leicht darüberliegenden Werten zurück; die Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes bleibt bestehen.
Durch die Kombination mit einem anderen Antihypertonikum, wie sie in Sandoretic vorliegt, wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt. Somit kann bei einem grossen Anteil der Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erzielt werden.
Ebenso wie die Thiaziddiuretika verursacht Chlortalidon paradoxerweise eine Verminderung der Polyurie bei Patienten mit renalem Diabetes insipidus.

Pharmakokinetik

Bopindolol

Absorption
Bopindolol wird nach der Absorption in den pharmakologisch wirksamen Metaboliten umgewandelt. Die Absorptionshalbwertszeit von Bopindolol beträgt gemäss Messung des Plasma-Metabolit-Spiegels ca. 50 min; die maximale Plasma-Metabolit-Konzentration wird in etwa 2 Sunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 60-70%.
Die Einnahme vor dem Essen führt zu einer geringeren interindividuellen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter und ist deshalb zu bevorzugen.

Distribution
60-65% des aktiven Metaboliten ist an Plasmaeiweiss gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 200 l. Über die Passage durch die Blut-Liquor-Schranke, durch die Plazentaschranke und in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Bei Tierversuchen wurden in den meisten Organen niedrigere Konzentrationen als im Plasma gefunden.
Wegen der hohen Rezeptorenaffinität von Bopindolol liegt auch nach dem Absinken der Wirkstoffkonzentration unter die Nachweisgrenze noch eine deutliche Wirkung (z.B. auf die Belastungstachykardie) vor. So wurde 48 Stunden nach Einnahme von 4 mg Bopindolol noch eine Wirkungsquote von 33% auf die Belastungstachykardie gemessen, während zu diesem Zeitpunkt der Plasmaspiegel bereits nicht mehr messbar war. Diese Ergebnisse liessen sich auch nach Erreichen des Steady-state reproduzieren.

Metabolismus
Bopindolol wird rasch und weitgehend metabolisiert.
Der erste und quantitativ bedeutendste Metabolisierungsschritt von Bopindolol ist die Hydrolyse der Ester-Gruppe in der Seitenkette. Das sich daraus ergebende, pharmakologisch wirksame Produkt unterliegt seinerseits später weiteren Stoffwechselvorgängen wie Konjugation und Degradation der Seitenkette, Hydroxylierung des Indolringes mit nachfolgender Konjugation und Oxydation der 2-Methyl-Gruppe.
Ein Polymorphismus vom Debrisoquin-Typ wurde nicht beobachtet.

Elimination
40-60% der verabreichten Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, der grösste Teil davon als aktiver Metabolit. Die Ausscheidung erfolgt in einer Alpha-Phase von etwa 4 Stunden und in einer Beta-Phase von etwa 14 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Pharmakokinetik von Bopindolol und seines aktiven Metaboliten ist bei gestörter Nierenfunktion nicht wesentlich verändert. Mit einer verminderten Elimination des aktiven Metaboliten und entsprechend erhöhten Plasmaspiegeln ist nur bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <20 ml/min) zu rechnen.

Chlortalidon

Absorption
Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l) nach Einnahme von 50 mg.

Distribution
Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Wertes proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l).
Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1,4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden.
Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Wertes. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzentration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert.
Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasmaclearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle.
Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Eine Nierenfunktionsstörung scheint die Pharmakokinetik von Chlortalidon nicht zu verändern.
Höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten.
Trotz gleicher Resorption erfolgt die Elimination von Chlortalidon bei älteren Patienten langsamer als bei jüngeren, gesunden Erwachsenen. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

Pharmakokinetik der Kombination von Bopindolol und Chlortalidon
Die pharmakokinetischen Parameter (tmax, Cpmax, AUC(0-­48)) von Bopindolol bleiben in der Kombination mit Chlortalidon unverändert. tmax und Cpmax von Chlortalidon werden in der Kombination mit Bopindolol etwas erhöht. Dieser Effekt beruht wahrscheinlich auf galenischen Unterschieden gegenüber Monopräparaten und ist praktisch ohne Bedeutung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
1 Tablette Sandoretic pro Tag jeweils morgens, vorzugsweise vor dem Essen. Bei leichteren Fällen ½ Tablette Sandoretic pro Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Niereninsuffizienz ist die Dosierung sorgfältig anzupassen. Bei einer Kreatininclearance von <20 ml/min (entsprechend einem Serumkreatinin von >15 mg/­l [= 130 µmol/l]) ist Chlortalidon kaum mehr wirksam.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Digitalisresistente Herzinsuffizienz, Cor pulmonale, ausgeprägte Bradykardie, AV-Block 2. oder 3. Grades, Asthma bronchiale, obstruktive Lungenerkrankungen, Sick-Sinus-Syndrom; Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden, Anurie, schwere Nieren- und Leberinsuffizienz, therapieresistente Hypokaliämie und Hyponatriämie, Hyperkalziämie sowie symptomatische Hyperurikämie. Hypertonie während der Schwangerschaft. Kreatinin-Clearance <30 ml/min. Zustände mit erhöhtem Kaliumverlust, z.B. renales Salzverlustsyndrom und prärenale (kardiogene) Störung der Nierenfunktion.

Vorsichtsmassnahmen

Kardiovaskuläres System
Patienten mit drohender oder manifester Herzinsuffizienz sollten vor der Behandlung mit Sandoretic ausreichend digitalisiert werden.
Eine Betablockade verändert gewisse Reaktionen unter Narkose. Der Narkosearzt ist daher vor einer Allgemeinnarkose auf die Behandlung des Patienten mit Sandoretic aufmerksam zu machen. Einer vagalen Dominanz kann mit Atropin 1-2 mg i.v. entgegengewirkt werden. Sofern Sandoretic vor der Allgemeinnarkose abgesetzt wird, sollte die Dosierung schrittweise reduziert werden.
Unter einer Betablocker-Therapie kann es zu einer Exazerbation der Symptome einer vorbestehenden peripheren Gefässkrankheit mit kalten Extremitäten und Parästhesie kommen.

Endokrines System
Bei Patienten mit einem Phaeochromozytom sollten Betablocker nie ohne Alphablocker verabreicht werden.
Vorsicht ist bei Patienten angezeigt, welche unter Insulin oder oralen Antidiabetika stehen, denn Betablocker können eine Hypoglykämie bei längerem Fasten verstärken und eines ihrer Hauptsymptome, die Tachykardie, verschleiern, während die Schweissausbrüche nicht beeinflusst werden. Die Glukosetoleranz kann durch Chlortalidon beeinträchtigt werden, jedoch tritt ein Diabetes mellitus unter der Behandlung äusserst selten auf.

Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz ist die Dosierung sorgfältig anzupassen. Bei schwerer Niereninsuffizienz wurde mit anderen Betablockern gelegentlich eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Da Chlortalidon weitgehend im Harn ausgeschieden wird, kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu Kumulationseffekten dieses Wirkstoffes kommen. Die diuretische Wirkung von Chlortalidon ist bei einer Kreatininclearance von <20 ml/min (entsprechend einem Serumkreatinin von >15 mg/l [= 130 µmol/l]) nicht mehr ausreichend.

Zentralnervensystem
Da bei Beginn der Behandlung mit Beta-Adrenorezeptorenblockern Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können, sollten Patienten mit Vorsicht Auto fahren oder Maschinen bedienen usw., bis sie ihre individuelle Reaktion auf die Behandlung kennen.

Elektrolythaushalt
Die niedrige tägliche Dosierung von Chlortalidon in Sandoretic (25 mg) ermöglicht eine kaliumschonende Behandlung. Dennoch sind während einer länger dauernden Therapie Störungen der Serumelektrolyte möglich. Eine allzu strenge kochsalzarme Diät ist wegen vermehrter Elektrolytausscheidung oft nicht zweckmässig. Serumelektrolytbestimmungen sollten vor allem bei höheren Dosierungen (mehr als 1 Tablette Sandoretic pro Tag oder zusätzliche Gabe von Diuretika) periodisch durchgeführt werden, besonders bei digitalisierten Patienten. Treten Zeichen eines Kaliummangels auf (z.B. Muskelschwäche, Herzrhythmusstörungen bzw. entsprechende EKG-Veränderungen) oder liegt ein zusätzlicher Kaliumverlust vor (Erbrechen, Diarrhoe, Mangelernährung, Nephrose, Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus, ACTH- oder Kortikosteroid-Medikation), ist eine kontrollierte medikamentöse Kaliumzufuhr erforderlich. Unter höherer Dosierung kann es zu einer Hypomagnesiämie mit Symptomen wie z.B. Nervosität, Muskelkrämpfen und Rhythmusstörungen kommen.
Ältere Personen, besonders solche mit chronischen Erkrankungen sowie Patienten mit Leberzirrhose, neigen zu Regulationsstörungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes. In einzelnen Fällen wurde unter der Behandlung mit Chlortalidon eine Hyponatriämie mit neurologischen Symptomen (Übelkeit, Schwäche, zunehmende Verwirrtheit, Apathie) beobachtet. Eine Kontrolle der Serumelektrolyte ist bei diesen Personen in kurzen Zeitabständen angezeigt.

Einfluss auf die Harnsäure
Chlortalidon kann einen Anstieg der Serum-Harnsäure bewirken. Bei prädisponierten Patienten kann es unter Sandoretic zu einem Gichtanfall kommen.

Einfluss auf die Lipide
Bei bestehender Hyperlipidämie sind regelmässige Kontrollen der Serumlipide angezeigt. Bei einem Anstieg der Lipide ist das Absetzen von Sandoretic in Betracht zu ziehen.

Schwere Koronar- und Zerebralsklerose
Bei schwerer Koronar- und Zerebralsklerose ist vorsichtige Dosierung angezeigt.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D.
Chlortalidon kann - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Medikamente eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln. Die Anwendung von Sandoretic in anderen Indikationen (z.B. Herzkrankheit) sollte in der Schwangerschaft unterbleiben, es sei denn, es gibt keine Alternative, die mehr Sicherheit bietet.
Da Chlortalidon in die Muttermilch übertritt, sollten stillende Mütter sicherheitshalber auf die Anwendung von Sandoretic verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen unter Sandoretic sind ähnlich denjenigen unter anderen Beta-Adrenorezeptorenblocker/Diuretikakombinationen.
Schwindel und Müdigkeit können in über 5% der Fälle vorkommen. Gelegentlich werden kalte Extremitäten, Kraftlosigkeit, orthostatische Hypotonie, Nausea, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Alpträume, erhöhte Diurese, Impotenz, Mundtrockenheit, Obstipation, Verdauungsstörungen, Muskelkrämpfe, schwere Beine und Bradykardie beobachtet. In seltenen Fällen können Durchfall, Depressionen, Sehstörungen, Konzentrationsstörungen, intermittierende Gehstörungen, Hitzewallungen, Ödeme an den Extremitäten, Ameisenlaufen, Engegefühl und schlechter Mundgeschmack auftreten.
Wie bei anderen Betablocker/Diuretikakombinationen besteht das Risiko einer verstärkten Kaliumausscheidung. Es ist daher auf eine ausreichende Kaliumzufuhr in der Nahrung zu achten.
Bei Gichtpatienten ist wegen eines möglichen Anstiegs des Harnsäurespiegels vorsichtig zu dosieren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann Chlortalidon die diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Betablocker können eine Hypoglykämie bei längerem Fasten verstärken und eines ihrer Hauptsymptome, die Tachykardie, verschleiern, während die Schweissausbrüche nicht beeinflusst werden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Kreatininclearance und Elektrolythaushalt zu überwachen.

Interaktionen

Bopindolol
Antidiabetika: siehe «Vorsichtsmassnahmen».
Cimetidin kann, möglicherweise über eine Störung des Lebermetabolismus, zu einer Erhöhung des Betablocker-Plasmaspiegels führen. Barbiturate können einen entgegengesetzten Effekt haben.
MAO-Hemmer: Die Kombination mit Betablockern ist nicht zu empfehlen.
NSAID können über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese die blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker vermindern.
Phenothiazine, Reserpin: Der gleichzeitige Gebrauch mit Betablockern kann die Wirkung der Einzelsubstanzen verstärken.
Sympathikomimetika: Die gleichzeitige Verabreichung mit Betablockern kann den therapeutischen Effekt der letzteren beeinträchtigen.
Alkohol: Die sedierende Wirkung der Betablocker kann durch Alkohol verstärkt werden.
Bopindolol lässt sich mit anderen Antihypertonika kombinieren. Die Erfahrung hat gezeigt, dass die gleichzeitige orale Anwendung von Betablockern und Kalziumantagonisten zur Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris vorteilhaft sein kann. Die orale Behandlung erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten, besonders wenn der Betablocker mit einem Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ zusammen verabreicht wird. Die intravenöse Injektion von Kalziumantagonisten bei gleichzeitiger Einnahme von Betablockern ist jedoch zu vermeiden.

Chlortalidon
Da Diuretika den Lithiumspiegel erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Chlortalidon einnehmen, der Lithiumspiegel überprüft werden. Bei einer lithiuminduzierten Polyurie können Diuretika einen paradoxen antidiuretischen Effekt hervorrufen.
Die Wirkung von Curarederivaten und blutdrucksenkenden Pharmaka (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer) wird durch Diuretika verstärkt.
Die hypokaliämische Wirkung kann durch Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin und Carbenoxolon zunehmen.
Eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika kann notwendig werden.
Digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen werden durch eine mögliche Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigt. Bei gleichzeitiger Gabe von einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (z.B. Indometacin) kann die diuretische und antihypertone Wirkung der Diuretika abgeschwächt werden, und bei prädisponierten Patienten wurde in einzelnen Fällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Überdosierung

Nach Überdosierung von Sandoretic können folgende Symptome auftreten: Bradykardie, Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie, Elektrolytstörungen mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen.
In solchen Fällen ist künstliches Erbrechen bzw. Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle sowie gegebenenfalls intravenöser Volumen- und Elektrolytersatz angezeigt.
Sollte nach Überdosierung eine zu starke Bradykardie eintreten, so sind 0,5-1,0 mg (oder mehr) Atropinsulfat intravenös zu verabreichen. Statt dessen kann zur Stimulation der Beta-Adrenorezeptoren auch eine langsame i.v. Infusion von Isoprenalinhydrochlorid angelegt werden, beginnend mit ca. 5 µg/min, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Bei refraktären Fällen oder drohender Herzinsuffizienz kann die intravenöse Verabreichung von 8-10 mg Glucagonhydrochlorid erwogen werden; die Injektion kann innerhalb einer Stunde wiederholt werden, nötigenfalls gefolgt von einer i.v. Infusion von 1-3 mg/h. Während dieser Massnahmen ist der Patient ständig zu überwachen.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Es sind keine Beeinflussungen diagnostischer Methoden bekannt.

Haltbarkeit
Sandoretic soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

49605.

Stand der Information

April 1992.
RL88

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