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Fachinformation zu Sporanox®/- G Kapseln:Janssen-Cilag AG
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Interaktionen

Itraconazol wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Andere Substanzen, die ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden oder die dessen Aktivität verändern (Enzyminduktoren oder -inhibitoren), können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Auf die gleiche Weise kann Itraconazol die Pharmakokinetik anderer Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, verändern. Itraconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor und ein Inhibitor von P-Glycoprotein. Es wird empfohlen, sich bei Gabe von Begleitmedikationen in den entsprechenden Fachinformationen über die Metabolisierungswege und über die eventuell erforderlichen Dosisanpassungen zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol verringern können
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinträchtigen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Itraconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können».
In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit potenten CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol um 60-90%, sodass die Wirksamkeit weitgehend reduziert sein kann. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Gabe von potenten Induktoren von CYP3A4 mit Itraconazol nicht ratsam. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden. Falls ein potentieller CYP3A4 Induktor innerhalb der letzten 2 Wochen verabreicht wurde, wird empfohlen, ein alternatives, nicht über CYP3A4 metabolisiertes Antimykotikum zu verwenden.
Beispiele für solche Substanzen sind:
·Antibakterielle Substanzen: Isoniazid, Rifabutin, Rifampicin.
·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin.
·Antivirale Substanzen: Efavirenz, Nevirapin.
·Sonstige: Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).
Eine Reduktion der Itraconazol-Plasmaspiegel ist auch möglich durch Beeinflussung der Absorption, d.h. durch Arzneimittel, welche die Magenazidizität verringern, wie säureneutralisierende Medikamente (z.B. Aluminiumhydroxid) oder Säuresekretions-Hemmer (wie H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren). Es wird daher empfohlen, solche Arzneimittel bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol-Kapseln mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 200 mg Intraconazol in Form der Sporanox/- G Kapseln im Nüchternzustand verglichen zwischen unbehandelten Patienten und solchen, welche mit dem H2-Rezeptorantagonist Ranitidin vorbehandelt waren. Wurde bei den mit Ranitidin behandelten Patienten Sporanox zusammen mit einer Cola verabreicht, so war die Absorption jener bei Patienten ohne Einnahme säurereduzierender Arzneimittel vergleichbar (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen können
CYP3A4-Inhibitoren können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von potenten oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren mit Sporanox/- G, Kapseln ist Vorsicht geboten. Patienten, die Itraconazol zusammen mit potenten CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, müssen engmaschig auf Symptome für verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Itraconazol überwacht werden; gegebenenfalls muss die Itraconazol-Dosis reduziert werden. Eventuell sollten auch die Itraconazol Plasmakonzentrationen bestimmt werden.
Beispiele für solche Substanzen sind:
·Antibakterielle Substanzen: Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin.
·Antivirale Substanzen: Indinavir, Ritonavir, Telaprevir.
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können
Itraconazol und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol können den Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, sowie den P-Glycoprotein-vermittelten Arzneimitteltransport hemmen, wodurch die Plasmakonzentrationen der betreffenden Arzneimittel und/oder deren aktiver Metaboliten erhöht sein können. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen können sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel verstärken oder verlängern. Details zu den einzelnen Wirkstoffen siehe Tabelle unten. Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, können bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol kontraindiziert sein, da die Kombination ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes verursachen kann.
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Cyclosporin) sollten daher nach dem Absetzen von Itraconazol die Plasmaspiegel dieser Substanzen überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Patienten, die zusätzlich weitere CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentrationen noch langsamer verlaufen. Dies ist bei Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst wird zu beachten.
In der nachfolgenden Tabelle werden Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Itraconazol zu einer Erhöhung von deren Plasmaspiegeln führen kann, klassifiziert als «kontraindiziert», «nicht empfohlen» (d.h. von einer gleichzeitigen Anwendung wird generell abgeraten, ausser in lebensbedrohlichen Fällen, wo der Nutzen klar die potenziellen Risiken überwiegt) und «mit Vorsicht anwenden». Letzteres umfasst Substanzen, bei deren gleichzeitiger Anwendung eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten bezüglich erwünschter und unerwünschter Wirkungen sowie ggf. Plasmaspiegelbestimmungen erforderlich sind. Unter Umständen kann eine Dosisanpassung des Interaktionspartners erforderlich sein (siehe hierzu die Fachinformation jeweiligen Präparates). Für Arzneimittel der Kategorie «kontraindiziert» und «nicht empfohlen» ist anzumerken, dass nicht nur keine gleichzeitige Anwendung zusammen mit Itraconazol erfolgen darf, sondern dass ggf. die betreffende Substanz auch bis zu zwei Wochen nach Absetzen einer Itraconazol-Behandlung nicht angewendet werden sollte.
Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können, geordnet nach Arzneimittelklassen und mit Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Gabe von Itraconazol:

Arzneimittelklasse

Kontraindiziert

Nicht empfohlen

Mit Vorsicht anwenden

Analgetika

 

Fentanyl,
Methadon

Alfentanil,
Buprenorphin i.v.
und sublingual Oxycodon,
Sufentanil

Antiarrhythmika

Dronedaron,
Chinidin

 

Digoxin

Antiinfektiva (Antibakteriell und antiviral)

 

Rifabutina,
Simeprevir

Maraviroc,
Indinavirb,
Ritonavirb,
Saquinavir

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer

Ticagrelor

Rivaroxaban

Apixaban,
Cumarin,
Dabigatran

Antikonvulsiva

 

Carbamazepina

 

Antidiabetika

 

 

Repaglinid,
Saxagliptin

Migränemittel

Ergotalkaloide wie z.B.
Dihydroergotamin,
Ergometrin,
Ergotamin,
Methylergometrin

Eletriptan

 

Antineoplastische Mittel

 

Axitinib,
Dabrafenib,
Dasatinib,
Ibrutinib,
Nilotinib,
Sunitinib,
Trabectedin,
Irinotecan,
Lapatinib

Bortezomib,
Busulfan,
Docetaxel,
Erlotinib,
Gefitinib,
Imatinib,
Ixabepilon,
Ponatinib,
Vinca-Alkaloide

Psychopharmaka

Midazolam oral,
Sertindol,
Triazolam,
Quetiapin

Alprazolam

Aripiprazol,
Haloperidol,
Midazolam i.v.,
Risperidon,
Reboxetin

Calcium-Kanal-Blocker

Lercanidipin,
Nisoldipin

Felodipin

Andere Dihydropyridin-Derivate,
Verapamil

kardiovaskuläre Therapeutika,
andere

Ivabradin,
Ranolazin,
Sildenafil, zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Aliskiren,
Tadalafil, zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Bosentan,
Riociguat,
Nadolol

Antiemetika

Domperidon

 

Aprepitant

Immunsuppressiva

 

Everolimus,
Sirolimus,
Temsirolimus

Ciclosporin,
Dexamethason,
Methylprednisolon,
Tacrolimus

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Lovastatin,
Simvastatin

 

Atorvastatin

Atemwegstherapeutika

 

Salmeterol

Budesonid,
Ciclesonid,
Fluticason

Urologika

 

Darifenacin,
Vardenafil,
Tamsulosin

Fesoterodin,
Oxybutynin,
Sildenafil, zur Behandlung der erektilen Dysfunktion,
Solifenacin,
Tadalafil,
Tolterodin

Sonstige

Eplerenon,
Mizolastin

Conivaptan,
Tolvaptan

Alitretinoin (orale Formulierung),
Bilastine,
Cinacalcet

a siehe auch «Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol verringern können»
b siehe auch «Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen können»
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erniedrigt werden können
In einer publizierten Studie führte die gleichzeitige Gabe von Itraconazol mit dem NSAID Meloxicam zu einer Reduktion der Meloxicam-Exposition (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration um ca. 37% bzw. um 64%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Wirkung auf die Plasmaproteinbindung
Itraconazol liess in vitro die Plasmaproteinbindung folgender Wirkstoffe unbeeinflusst: Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid, Sulfamethazin.
Pharmakodynamische Interaktionen
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calcium-Kanal Blockern ist wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Interaktionen, bei welchen das metabolisierende Enzym CYP3A4 involviert ist, können Calcium-Kanal-Blocker einen negativ inotropen Effekt haben, welcher denjenigen von Itraconazol verstärken kann.

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