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Fachinformation zu Supracombin® forte:Grünenthal Pharma AG
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Kombiniertes Antiinfektikum 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ).

Supracombin forte Tabletten: 160 mg TM und 800 mg SMZ; Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.
Die beiden Wirkstoffe von Supracombin forte entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikroorganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.
Der antibakterielle Effekt von Supracombin forte erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen:

----------------------------------------------------
Spezies                           MHK50     MHK90   
                                  (mg/l)**  (mg/l)**
----------------------------------------------------
Empfindliche Keime                                  
Grampositive                                        
Staphylococcus aureus:                              
  Methicillin-sensibel            0,5       1       
  Methicillin-resistent           0,125     8*      
Staphylococcus spp.:                                
  Koagulase-negativ               0,5       8*      
  S. epidermidis                  1         1       
  S. saprophyticus                2         8*      
beta-hämolytische Streptokokken:                    
  Gruppe A                        1         2       
  Gruppe B                        1         2       
Enterococcus faecalis             0,5       2       
Non-beta-hämolytische                               
Streptokokken                     2         4       
Streptococcus pneumoniae:                           
  Penicillin-sensibel             0,5       4       
Gramnegative                                        
Moraxella catarrhalis             0,125     0,5     
Neisseria gonorrhoeae             4        16*      
Haemophilus influenzae:                             
  beta-Lactamase-positiv          0,25      1*      
  beta-Lactamase-negativ          0,5       1*      
Haemophilus parainfluenzae        0,5       4       
Haemophilus ducreyi               4        16*      
Citrobacter spp.                  0,125     0,5     
Citrobacter freundii              0,5       2       
Klebsiella oxytoca                0,5       1       
Enterobacter cloacae              0,5       4       
Enterobacter aerogenes            0,25      1       
Hafnia alvei                      2         8       
Serratia marcescens               1         8*      
Serratia liquefaciens             1         1       
andere Serratia spp.              2         8*      
Proteus mirabilis                 0,5      16*      
Proteus vulgaris                  0,5       4*      
Morganella morganii               0,25     32*      
Providencia rettgeri              2        16*      
Salmonella typhi                  0,25      2       
Enteritis verursachende                             
Salmonellen                       0,5       1       
Shigella spp.                     0,25      4       
Yersinia enterocolitica           0,5       1       
andere Yersinia spp.              0,125     1       
Vibrio cholerae                   0,25      0,5     
Acinetobacter lwoffi              2         4*      
Acinetobacter anitratus           4        16*      
Aeromonas hydrophila              0,125     0,25    
Alcaligenes faecalis              4        16*      
Teilweise empfindliche Keime                        
Streptococcus pneumoniae:                           
  Penicillin-resistent           32        64       
E. coli                           2        64       
Klebsiella pneumoniae             2        64       
übrige Klebsiella spp.            1        64       
übrige Providencia spp.          16        64       
Pseudomonas cepacia               4        80       
----------------------------------------------------
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind auch Brucella, Chlamydia trachomatis*, Nocardia asteroides, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii einer Therapie mit Supracombin forte zugänglich.
*Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen ist bei diesen Keimen im Spital die Durchführung eines Empfindlichkeitstest zu empfehlen.
**in einer Kombination von TM+SMZ im Verhältnis 1+19.

Resistente Keime: Die meisten Pseudomonaden, Xanthomonas maltophilia, Anaerobier, Campylobacter fetus, Urea- und Mycoplasmen, Mycobacterium tuberculosis sowie Treponema pallidum sind resistent.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachte Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.
Die Empfindlichkeit auf Supracombin forte kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden von NCCLS die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

----------------------------------------------------
                    Disktest*      Verdünnungstest**
                    Hemmhofdurch-  MHK (mg/l)       
                    messer (mm)    TM + SMZ         
----------------------------------------------------
Empfindlich         Â≥16            Â≤2+Â≤38        
Bedingt empfindlich 11-15          4+76             
Resistent           Â≤10            Â≥8+Â≥152       
----------------------------------------------------
*Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ.
**TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

Resistenzbildung/Kreuzresistenz
Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus
Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Pharmakokinetik

Absorption
TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption
TM und SMZ werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (Bioverfügbarkeit 80-100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM+800 mg SMZ werden in 1 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5-3 mg/l für TM und von 40-80 mg/l für SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TM im Fliessgleichgewicht in der Regel 50-100% höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung. Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Supracombin forte wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von TM beträgt etwa 1,2-1,5 l/kg, dasjenige von SMZ etwa 0,15-0,36 l/kg.
Im angegebenen Konzentrationsbereich ist TM zu 42-46%, SMZ zu 66% an Plasmaeiweisse gebunden.
Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Supracombin forte günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.
TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionsflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Planzentarschranke durchdringen.
Im allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger. Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma.

Metabolismus
Etwa 50-70% TM und 10-30% SMZ werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv. SMZ wird in der Leber metabolisiert, vorwiegend über eine N4-Azetylierung und in geringerem Mass durch Glukuronidierung; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).
Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.
Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20-80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min. Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei betagten Personen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch, bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Supracombin forte Vorsicht geboten.
Bei Hämodialyse sind Dosisanpassungen notwendig.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege: akute Exacerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-carinii-Pneumonie); Sinusitis, Otitis media.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.
Infektionen des Magen-Darm-Traktes, einschliesslich Typhus und Paratyphus (auch Behandlung von Dauerausscheidern), bazillärer Ruhr; Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits-und Elektrolytzufuhr).

Andere bakterielle Infektionen: akute und chronische Osteomyelitis, akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Supracombin forte wird in Intervallen von zwölf Stunden verabreicht.

Erwachsene und Kinder über zwölf Jahren

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                          forte Tabletten           
                          morgens     abends        
----------------------------------------------------
Standarddosierung          1          1             
Minimaldosierung und                                
Dosierung für                                       
Langzeitbehandlung                                  
(mehr als 14 Tage)         ½          ½             
Hohe Dosierung                                      
(für schwere Fälle)        1½         1½            
----------------------------------------------------
Supracombin forte wird am besten nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen.

Behandlungsdauer
Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mindestens 5 Tage dauern.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfekten
Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2-3 Supracombin forte Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie beträgt bis zu 20 mg TM pro kg/KGW und bis zu 100 mg SMZ pro kg/KGW i.v. oder oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen. Die folgende Tabelle ist eine allgemeine Richtlinie für die oberen Limite dieser Dosierung:

----------------------------------------------------
Körpergewicht kg       Dosis - alle 6 Stunden       
                       forte Tabletten              
----------------------------------------------------
32                     1                            
40                     -                            
48                     1½                           
64                     2                            
80                     2½                           
----------------------------------------------------
Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie beträgt für Erwachsene 1 Supracombin forte Tablette 3×/Woche.
Für Kinder beträgt die empfohlene Dosierung 150 mg/m²/Tag TM und 750 mg/m²/Tag SMZ oral, verteilt auf gleiche Dosen 2mal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche. Die maximale Tagesdosis sollte 320 mg TM und 1600 mg SMZ nicht überschreiten.

Dosierung bei Nokardiosen
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3-4 Supracombin forte Tabletten täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der schwere des Erkrankung anzupassen. Von einer Langzeitbehandlung über 18 Monate wurde berichtet.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

----------------------------------------------------
Kreatinin-Clearance     Empfohlenes Dosierungsschema
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>30 ml/Min.             Standarddosierung           
15-30 ml/Min.           Hälfte der Standarddosierung
<15 ml/Min.             Verwendung nicht empfohlen  
----------------------------------------------------

Hämodialysepatienten
Falls Supracombin forte bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer üblichen Dosis bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer üblichen Dosis alle 24-48 Stunden verabreicht werden. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden um die Dosierung anzupassen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Supracombin forte ist bei ausgeprägten Leberparenchymschäden und - falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TM und SMZ nicht durchgeführt werden können - bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) kontraindiziert.
Ferner ist Supracombin forte beim Vorliegen einer Überempfindlichkeit auf Sulfonamiden oder Trimethoprim kontraindiziert.
Ebenso bei megaloblastischer Anämie aufgrund eines Folsäuremangels.
Supracombin forte darf Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen nicht verabreicht werden.
Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Supracombin forte mit Vorsicht verabreicht werden.
Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-syndrom) und fulminenter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.
Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.
Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Supracombin forte, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.
Bei Patienten, denen Supracombin forte über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Supracombin forte abgesetzt werden.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Supracombin forte zu behandeln. Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.
Da Supracombin forte, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Supracombin forte zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei einer länger dauernden Therapie mit Supracombin forte kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) sollte das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung verabreicht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit andern Folsäureantagonisten, Malnutrition.
Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Metabolismus von Phenylalanin nachteilig beeinflusst. Dies ist jedoch für Patienten mit Phenylketonurie bei Einhaltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.
Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.
Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.
Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.
Aufgrund von Studien an schwangeren Frauen, Literaturübersichten und Spontanmeldungen über Missbildungen, scheint beim Menschen für Supracombin forte kein signifikantes Risiko einer teratogenen Wirkung zu bestehen.
Weil TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden und deshalb auf den fetalen Folsäuremetabolismus einwirken könnten, sollte Supracombin forte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der erwartete therapeutische Nutzen gegenüber dem Risiko für den Feten überwiegt.
Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Supracombin forte zusätzlich 5-10 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Supracombin forte möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte.
TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautausschläge und Magen-Darm-Störungen.

Allgemeine Störungen
Überempfindlichkeitsreaktionen: Wie bei jedem Medikament, können bei Patienten, die überempfindlich auf die Inhaltsstoffe reagieren, allergische Reaktionen auftreten, z.B.: Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen sowie Serumkrankheit. In seltenen Fällen sind Lungeninfiltrate gemeldet worden, wie sie bei eosinophiler oder allergischer Alveolitis vorkommen. Diese können sich in Symptomen wie Husten oder Atemnot äussern. Sollten solche Symptome auftreten oder sich unerwartet verschlimmern, muss der Patient erneut untersucht und ein Abbruch der Behandlung mit Supracombin forte erwogen werden. Periarteriitis nodosa sowie allergische Myokarditis wurden selten beobachtet. Pilzinfektionen, wie Candidiasis, sind gemeldet worden.
Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet (in der Reihenfolge der Häufigkeit):

Hautreaktionen
Sie sind meistens leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel. In seltenen Fällen traten Lichtempfindlichkeit, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und anaphylaktoide Purpura (Henoch-Schoenlein-Purpura) auf.

Gastrointestinale Störungen
Nausea (mit oder ohne Erbrechen), Stomatitis, Diarrhoe, Glossitis sowie vereinzelte Fälle von pseudomembranöser Kolitis. Fälle mit akuter Pankreatitis sind bei Patienten gemeldet worden, die mit Supracombin forte behandelt wurden; mehrere dieser Patienten litten an schweren Krankheiten, einschliesslich AIDS.

Hepatische Störungen
Lebernekrose, seltene Fälle mit Hepatitis, Stauungsikterus, erhöhte Transaminasenwerte und erhöhtes Bilirubin sowie vereinzelte Fälle von Vanishing bile duct syndrome.

Hämatologische Störungen
Von den beobachteten hämatologischen Veränderungen waren die meisten leichte, asymptomatische Erscheinungen. Sie erwiesen sich nach Absetzen des Medikaments als reversibel. Es handelt sich dabei hauptsächlich um Leukopenie, Granulozytopenie oder Trombozytopenie. In sehr seltenen Fällen nehmen sie die Form einer Agranulozytose, Anämie (megaloblastische Anämie, hämolytische Anämie oder aplastische Anämie), Methämoglobinämie, Panzytopenie oder Purpura an.

Renale Störungen
In seltenen Fällen wurden Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, interstitieller Nephritis, erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkratininwerte sowie Kristallurie gemeldet. Sulfonamide, einschliesslich Supracombin forte, können die Diurese verstärken, speziell bei Patienten mit kardialem Ödem.

Störungen des Nervensystems
Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Seltene Fälle von aseptischer Meningitis oder meningitisähnlichen Symptomen, Ataxie, Krämpfen, Schwindel sowie Tinnitus sind gemeldet worden.

Störungen des Bewegungsapparates
In seltenen Fällen wurden Gelenk- und Muskelschmerzen gemeldet, vereinzelt auch Fälle von Rhabdomyolyse.

Stoffwechselstörungen
Hohe TMP-Dosen, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie verwendet werden, bewirken bei einem Grossteil der Patienten eine stetige, aber reversible Zunahme der Kaliumkonzentration im Serum.
Selbst in der empfohlenen Dosierung kann TMP bei Patienten mit zugrundeliegenden Kaliumstoffwechselstörungen, Niereninsuffizienz oder unter einer zu Hyperkalämie führenden medikamentösen Behandlung eine Hyperkalämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten gerechtfertigt. Fälle von Hyponaträmie sind gemeldet worden. Bei nicht-diabetischen Patienten, die mit TMP-SMZ behandelt werden, beobachtet man in seltenen Fällen eine Hypoglykämie, die im allgemeinen nach den ersten Therapietagen auftritt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen oder Mangelernährung sowie Patienten, die TMP-SMZ in hohen Dosen erhalten, sind besonders gefährdet.

Nebenwirkungen bei AIDS-Patienten
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhte Transaminasenwerte, bei AIDS-Patienten, die mit Co-trimoxazol behandelt werden, ist wesentlich höher als bei Patienten ohne AIDS. Einzelfälle von metabolischer Azidose wurden beobachtet bei Patienten, die wegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie mit hohen Dosen Co-trimoxazol intravenös behandelt wurden.

Interaktionen

Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden.
Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Supracombin forte auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.
Es sind Fälle bekannt, in denen Co-trimoxazol bei Patienten, die mit dem Antikoagulans Warfarin behandelt wurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes geführt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wenn Supracombin forte an Patienten verabreicht wird, die bereits Antikoagulantien erhalten. Die Prothrombinzeit sollte dann erneut bestimmt werden.
Co-trimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in der Leber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertzeit von Phenytoin um 39%, während es die Quote der metabolischen Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Präparate ist die Möglichkeit einer übermässigen Phenytoinwirkung im Auge zu behalten.
Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erkennbar an einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Cyclosporin behandelt worden waren. Diese Interaktion ist vermutlich auf die TM-Komponente zurückzuführen.
Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Supracombin forte verabreicht werden.
Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung verstärkt wird.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Vorsichstmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken und zu unerwünschten hämatologischen Interaktionen mit Methotrexat führen, insbesondere bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochen­mark­reserve. Solche unerwünschten Arzneimittelreaktionen können im Speziellen bei der Verabreichung hoher Dosen Methotrexat auftreten. Solche Patienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen auf die Hämatopoese entgegenzutreten.
Co-trimoxazol vermag auch die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel zu beeinflussen.
Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.
Supracombin forte kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Indometazin und Co-trimoxazol können erhöhte Blutspiegel von Sulfamethoxazol auftreten.
In der Literatur ist ein einziger Fall eines toxischen Deliriums beschrieben nach gleichzeitiger Einnahme von Supracombin forte und Amantadin.

Überdosierung

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Magenspülung, provozierte Emesis, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Haemodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolat-Reduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.
TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit
Supracombin forte darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

50173.

Stand der Information

Juli 2000.
RL88

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