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Fachinformation zu Stocrin®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Pharmakokinetik

Die Daten wurden, wo nicht speziell erwähnt, für Kapseln erhoben.
Absorption
Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6-9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der Cmax- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3-5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6-7 Tagen erreicht.
Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Stocrin behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM•h.
Bei nichtinfizierten Probanden lagen die Cmax und AUC einer 240 mg Dosis der Lösung bei 78% bzw. 97% der Werte, die nach Einnahme einer 200 mg Kapsel gemessen wurden.
Einfluss der Nahrungsaufnahme: Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis 600 mg Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden war nach Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt oder normaler Zusammensetzung um 24% respektive 22% höher im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Es wird empfohlen, Stocrin auf nüchternen Magen einzunehmen.
Distribution
Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5-99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Stocrin behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.
Metabolismus
Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxylierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.
Bei Patienten mit der homozygoten genetischen Variante G516T des CYP2B6 Isoenzyms können die Efavirenz Plasmaspiegel erhöht sein. Die klinischen Implikationen sind unbekannt, jedoch sind häufigere und schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen nicht auszuschliessen.
Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200-400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22-42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40-55 Stunden gegenüber 52-76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und dessen Glucuronid umgewandelt.
Elimination
Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit; diese beträgt für Einzeldosen 52-76 Stunden und für Mehrfachdosen 40-55 Stunden. Efavirenz wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Rund 14-34% einer radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Efavirenz weniger als 1% darstellte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:
Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Modell-errechnete Steady-State Pharmakokinetik für Efavirenz bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten

Körpergewicht

Dosis

mittlere AUC(0-24)
µM·h

mittlere Cmax
µM

mittlere Cmin
µM

13-15 kg

200 mg

220,52

19,32 µM

6,78 µM

15-20 kg

250 mg

233,98

20,49 µM

7,29 µM

20-25 kg

300 mg

257,56

22,30 µM

8,08 µM

25-32.5 kg

350 mg

262,37

22,55 µM

8,49 µM

32.5-40 kg

400 mg

259,79

22,05 µM

8,52 µM

>40 kg

600 mg

254,78

20,81 µM

8,93 µM

Klinische Daten bei Kindern
Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11.8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.
Einfluss von Geschlecht, Rasse, Lebensalter: Die Pharmakokinetik von Efavirenz scheint bei den untersuchten männlichen und weiblichen Patienten sowie zwischen Rassen ähnlich zu sein. Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Leberinsuffizienz: Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Stocrin bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.
Niereninsuffizienz: Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.

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