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Fachinformation zu Stocrin®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Unerwünschte Wirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Stocrin mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.
Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen, Schläfrigkeit, Depression, abnormales Denken, Agitiertheit, Amnesie, Delirium, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen, Psychosen und Katatonie.
In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n=1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Katatonie, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz.
Gelegentlich: Agitiertheit, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
Gelegentlich: akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: akute Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (28%).
Häufig: Juckreiz.
Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Müdigkeit.
Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei openlabel klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).
Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus und Tremor.
Eine geringe Anzahl der Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, war durch einen fulminanten Verlauf charakterisiert, in einigen Fällen mit Progredienz zu Transplantation oder Tod.
Das Langzeitsicherheitsprofil von Kombinationstherapien mit Efavirenz wurde in einer kontrollierten Studie (006) untersucht, in der Patienten Efavirenz, Zidovudin und Lamivudin (N=412, mittlere Dauer 180 Wochen), Efavirenz und Indinavir (N=415, mittlere Dauer 102 Wochen), oder Indinavir, Zidovudine und Lamivudine (N=401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die Langzeittherapie von Efavirenz war in diesen Studien nicht mit Sicherheitsproblemen assoziiert.
Hautausschlag:
In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Stocrin 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Stocrin behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Stocrin behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Stocrin und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Stocrin behandelte Patienten und bei 0,3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Stocrin behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Stocrin auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Stocrin innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Stocrin kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Stocrin wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erfahrungen mit dem Einsatz von Stocrin nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Stocrin behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Stocrin; zwei brachen die Behandlung ab.
Hautausschläge wurden bei 59 von 182 Kindern (32%) unter Stocrin in drei klinischen Studien über einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Stocrin bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.
Psychiatrische Symptome:
Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.
Nervensystembedingte Symptome:
Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten, waren unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.
In einer klinischen Studie, die 57 Kinder einschloss, zeigten sich bei 3,5% der Patienten ZNS-Symptome von moderater Intensität, vorwiegend Schwindel. Kein Kind zeigte schwerwiegende Symptome oder musste die Therapie wegen ZNS-Symptomen abbrechen.
ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten eins bis zwei Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2-4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
Osteonekrose:
Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laborbefunde
Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5-2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinationstherapien mit Efavirenz erhielten (mediane Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mediane Dauer 56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über 5× ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über 5× ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.
Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10-20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL– und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz+ZDV+3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von nichtinfizierten und mit HIV-infizierten Probanden unter Stocrin berichtet. Eine Bestätigung positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.

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