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Fachinformation zu Byetta®:AstraZeneca AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BJ01
Pharmakotherapeutische Klassifikation: Andere Blutzuckersenkende Arzneimittel ausser Insulin.
Wirkungsmechanismus
Exenatide ist ein Glukagon-Like-Peptid (GLP-1) Rezeptoragonist, der verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glucagon-Like-Peptid 1 (GLP-1) zeigt. Die Aminosäuresequenz von Exenatide überschneidet sich teilweise mit jener des humanen GLP-1. Exenatide bindet nachweislich in vitro an den humanen GLP-1 Rezeptor und aktiviert diesen, wobei sein Wirkmechanismus durch den Botenstoff zyklisches AMP und/oder sonstige intrazelluläre Signalpfade vermittelt wird.
Exenatide steigert glukoseabhängig die Insulin-Synthese und Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Mit abnehmender Blutzuckerkonzentration geht die Insulinsekretion zurück und reduziert somit auch das potenzielle Hypoglykämierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Byetta hemmt die Glukagon-Freisetzung, die bekanntlich bei Typ 2 Diabetes in unangemessener Weise erhöht ist. Geringere Glukagonkonzentrationen führen zu einem verminderten hepatischen Glukoseoutput. Byetta beeinträchtigt allerdings nicht die normale Glukagon-Response und jede sonstige Hormon-Response auf eine Unterzuckerung.
Byetta verlangsamt die Magenentleerung und reduziert die Geschwindigkeit, mit der die mit den Mahlzeiten aufgenommene Glukose in den Blutkreislauf gelangt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Byetta verbessert bei Patienten mit Typ 2 Diabetes die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekt durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzucker.
In kontrollierten Vergleichsstudien gegen Insulin kam es bei Byetta im Vergleich zu Insulin glargin (p <0,0001) und biphasischen Insulin aspart (p <0,0001) zu einer signifikanten Reduktion postprandialer Blutzuckerentgleisungen.
Abbildung 1: Zusammenfassung eines selbstmonitorierten Blutzuckerprofils mit 7 Messpunkten (least squares means) zu Beginn und Ende von einer 26-wöchigen sowie einer 52-wöchigen kontrollierten Studien gegen einen Insulinvergleich
26-wöchige Studie (Intent to treat Patienten [n = 549]) und 52-wöchige Studie (Intent to treat Patienten [n = 501], last observation carried forward)

Eine Reduktion postprandialer Entgleisungen wurde durch Studien mit Testmahlzeiten bestätigt.
Klinische Wirksamkeit
Byetta (5 µg BID über 4 Wochen, gefolgt von 10 µg BID) in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff verbesserte (statistisch und klinisch) laut Messungen des Rückgangs des HbA1c-Wertes die glykämische Kontrolle signifikant. Dieser Behandlungseffekt war jenem von Insulin Glargin in einer 26-wöchigen Studie und von Zwei Phasen Insulin Aspart in einer 52-wöchigen Studie vergleichbar.
Tabelle 3: Mittlere¹ HbA1c-Werte in den kontrollierten Insulin-Vergleichsstudien (pro Patientenprotokoll)

 

N

Ausgangspunkt
HbA1c
%

Endpunkt
HbA1c
%

Änderung
HbA1c
%

Anteil der Patienten mit
HbA1c
≤7,0%

26-wöchige Studie²

Byetta

228

8,21

7,14

–1,13

49

Insulin-Glargin

227

8,24

7,16

–1,10

49

52-wöchige Studie³

Byetta

222

8,60

7,63

–1,01

33

Zwei Phasen Insulin Aspart

224

8,67

7,78

–0,86

24

¹ Die LS mean change (mittlere Veränderung vom Ausgangswert) bei HbA1c basiert auf dem statistischen Modell und korrespondiert daher nicht mit der einfachen arithmetischen Differenz zwischen Ausgangs- und Endwerten.
² Die 95% Konfidenzintervalle der Veränderung zwischen den Behandlungen betrugen –0,18% bis 0,13%.
³ Die 95% Konfidenzintervalle der Veränderung zwischen den Behandlungen betrugen –0,33% bis 0,04%.
Ein ähnlicher Rückgang (rund 1%) des HbA1c-Wertes zeigte sich mit der 10 µg BID Dosis in placebokontrollierten Studien nach 30 Wochen, unabhängig davon, ob Byetta zusätzlich zu Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder zu einer Kombination aus beidem verabreicht wurde. Ein Rückgang des HbA1c-Wertes wurde im Allgemeinen 12 Wochen nach Behandlungsbeginn konstatiert. Rund 40% der Patienten erreichten einen Zielwert von HbA1c ≤7,0%. Eine nachhaltige Senkung des HbA1c-Wertes zeigte sich in unkontrollierten Studien bis zu 82 Wochen.
Byetta zeigte keinen unerwünschten Einfluss auf die Lipid-Parameter. Es wurde ein Trend zur Senkung der Triglyceride beobachtet. Die Verbesserung der high density Lipoprotein- und Triglyzeridspiegel korreliert mit einem grösseren Gewichtsverlust in Woche 82 bei den Byetta-Patienten.
Klinische Byetta-Studien zeigen Verbesserungen der Betazellfunktion unter Heranziehung von Indikatoren wie dem Homeostase-Modell-Assessment der Betazellfunktion (HOMA-B) und dem Verhältnis zwischen Proinsulin und Insulin sowie mathematischen Modellen, die auf den postprandialen Glukose- und Insulinspiegeln basierten.
In der 52-wöchigen Insulin-Vergleichsstudie verbesserte Byetta (5 µg BID über 4 Wochen, gefolgt von 10 µg BID) in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff das HOMA-B Ergebnis um 32%. Dieses Ergebnis ist mit jenem in den placebokontrollierten Studien vergleichbar.
Eine signifikante Senkung des Proinsulin-/Insulinverhältnisses von 0,38 (ausgehend von einem Basiswert von 0,74) wurde im 10 µg BID Therapiearm der kombinierten placebokontrollierten Studien bei Woche 30 beobachtet.
Byetta zeigte auch eine Verbesserung der Betazellfunktion von Patienten durch die Wiederherstellung der Erstphasen-Insulinsekretion und es verbesserte die Zweitphasen-Insulinsekretion in Reaktion auf einen intravenösen Glukosebolus.
Byetta führte zu einer signifikanten Verringerung des Körpergewichts der Patienten in den Phase 3 Studien (Placebo- und Insulin-vergleichskontrolliert). Patienten, die in einer unkontrollierten Open-Label-Verlängerung der placebokontrollierten Studien verblieben, verloren während der 82 Wochen der Behandlung weiter an Gewicht.
In einer 26-wöchigen Insulin-Glargin-Vergleichsstudie wurde ein Gewichtsverlust von 2,3 kg (2,6%), und in einer 52-wöchigen Zwei Phasen Insulin Aspart-Vergleichsstudie wurde ein Gewichtsverlust von 2,5 kg (2,7%) gegenüber dem ursprünglichen Körpergewicht festgestellt, während die Insulintherapie mit einer Gewichtszunahme assoziiert wurde. Die Therapieunterschiede (Byetta minus Vergleichspräparat) betrugen –4,1 kg in der 26-wöchigen Studie und –5,4 kg in der 52-wöchigen Studie. Ein ähnlicher Gewichtsverlust wurde in 32-wöchigen placebokontrollierten Studien festgestellt.
Eine vergleichbare Abnahme des Körpergewichts wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit bei den mit Byetta behandelten Patienten beobachtet.
Die Verabreichung von Exenatide reduziert nachweislich die Nahrungsaufnahme, weil der Appetit gedämpft wird und weil sich rascher ein Sättigungsgefühl einstellt.
Die Kombination von Byetta und Thiazolidindonen wurde in zwei placebo-kontrollierten Studien untersucht: eine über 16 Wochen und eine über 26 Wochen hinweg, mit 121 und 111 Patienten, die Byetta erhielten, sowie 112 und 54 Patienten, die Placebo erhielten, jeweils ergänzend zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Byetta (5 µg zweimal täglich über 4 Wochen, gefolgt von 10 µg zweimal täglich) führte im Verlauf der 16-wöchigen Studie im Vergleich zu Plazebo zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Ausgangswertes (–0,7% gegen +0,1%) sowie zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts (–1,5 gegen 0 kg). Die 26-wöchige Studie zeigte vergleichbare Ergebnisse mit statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Ausgangswertes im Vergleich zu Placebo (–0,8% gegen –0,1%). Die Veränderung des Körpergewichts vom Studienbeginn bis zum Studienende unterschied sich zwischen den Therapiegruppen nicht signifikant (–1,4 gegen –0,8 kg).
Wenn Byetta in Kombination mit einem Thiazolidindion gegeben wurde, war die Hypoglykämieinzidienz ähnlich zu der von Placebo in Kombination mit einem Thiazolidindion. Bei Patienten >65 Jahre und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Erfahrung begrenzt. Die Inzidenz und Art anderer, beobachteter unerwünschter Ereignisse war vergleichbar mit denen, die in den 30-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder beidem gesehen wurden.
In einer 30-wöchigen Studie wurden zu Insulin glargin (mit oder ohne Metformin, Pioglitazon oder beidem) entweder Byetta (5 µg zweimal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 10 µg zweimal täglich) oder Placebo hinzugegeben. Im Verlauf der Studie wurde die Dosis des Insulin glargin in beiden Therapie-Armen angepasst, um den Zielwert für die nüchtern gemessene Plasmaglukose von etwa 5,6 mmol/l zu erreichen. Dazu wurde ein Algorithmus verwendet, der der derzeitigen klinischen Praxis entspricht. Die Patienten waren im Mittel 59 Jahre alt, die mittlere Diabetesdauer betrug 12,3 Jahre.
Am Ende der Studie zeigte sich unter Byetta (n= 137) eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c und des Gewichts im Vergleich zu Placebo (n= 122). Byetta senkte den HbA1c um 1,7%, bei einem Ausgangswert von 8,3%, während Placebo den HbA1c um 1,0% senkte bei einem Ausgangswert von 8,5%. Der Anteil der Patienten, der einen HbA1c <7% erreichte, betrug 56% unter Byetta und 29% unter Placebo, einen HbA1c ≤6,5% erreichten 42% unter Byetta und 13% unter Placebo. Unter Byetta wurde eine Gewichtsabnahme von 1,8 kg bei einem Ausgangswert von 95 kg beobachtet, unter Placebo hingegen wurde eine Gewichtszunahme um 1,0 kg bei einem Ausgangswert von 94 kg festgestellt.
Unter Byetta wurde die tägliche Insulindosis um 13 Einheiten gesteigert, im Vergleich zu 20 Einheiten unter Placebo. Byetta verminderte die nüchtern gemessene Serumglukose um 1,3 mmol/l, Placebo um 0,9 mmol/l. Bei Patienten der Byetta-Gruppe waren die postprandialen Blutglukoseabweichungen nach dem Frühstück und Abendessen signifikant niedriger als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten (Frühstück –2,0 mmol/l unter Byetta versus –0,2 mmol/l unter Placebo; Abendessen –1,6 mmol/l versus +0,1 mmol/l), zum Mittag zeigte sich kein Therapieunterschied. Im Vergleich zu Placebo war Byetta mit einer signifikanten Reduktion des Blutdrucks verbunden, systolisch (–2,7 mmHg unter Byetta vs. +1,7 mmHg unter Placebo) und diastolisch (–1,7 mmHg versus +1,7 mmHg).
In einer Studie über 24 Wochen, in der entweder Insulin lispro-Protaminsuspension oder Insulin glargin zu einer bestehenden Therapie mit Byetta plus Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff oder Metformin und Pioglitazon hinzugefügt wurde, wurde der HbA1c Ausgangswert von 8,2% um 1,2% (n= 170) und 1,4% (n= 167) gesenkt. Unter Insulin lispro-Protaminsuspension zeigte sich eine Gewichtszunahme von 0,2 kg bei einem Ausgangswert von 102 kg und unter Insulin glargin eine Gewichtszunahme um 0,6 kg bei einem Ausgangswert von 103 kg.

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