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Fachinformation zu Cubicin®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX09
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Daptomycin gehört zur Klasse der antibakteriell-wirkenden Arzneimittel, den sogenannten natürlichen zyklischen Lipopeptide. Daptopmycin dient zur Behandlung von, durch aerobe, Gram-positive Bakterien verursachte Infektionen. Das in-vitro Wirkungsspektrum von Daptomycin schliesst die meisten klinisch relevanten Gram-positiven pathogenen Bakterien ein. Daptomycin ist nicht wirksam gegen Gram-negative Bakterien.
Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an bakterielle Zellmembranen, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese führt, welches wiederum im bakteriellen Zelltod resultiert.
PK/PD-Verhältnis
Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.
Interaktionen mit anderen antibakteriell-wirkenden Arzneimittel
Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und anderen Antibiotika wurde in in-vitro-Studien untersucht. Killing-Kurven ergaben keinen Hinweis auf Vorhandensein eines Antagonismus. In-vitro wurden synergistische Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und Aminoglykosiden, β-Lactam-Antibiotika und Rifampin gegen einige Isolate von Staphylokokkus (darunter einige Methicillin-resistente Isolate) und Enterokokkus (darunter einige Vancomycin-resistente Isolate) festgestellt.
Resistenzmechanismen
Der Mechanismus der Daptomycin-Resistenz ist nicht vollständig verstanden.
Es gibt keine Kreuz-Resistenz aufgrund von Resistenzmechanismen, die spezifisch sind für andere Klassen antibakteriell-wirkender Arzneimittel.
Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.
Sporadische Fälle von reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin wurde auch nach klinischer Verwendung von Cubicin berichtet. Daptomycin behält seine Wirksamkeit gegenüber Antibiotika-resistenten Gram-positiven Bakterien, einschliesslich Isolaten resistent gegenüber Oxacillin, Glycopeptiden und Linezolid.
Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. Es sind über 31 Staphylococcus aureus, 3 Enterococcus faecium und 2 Enterococcus faecalis Fälle von Unempfindlichkeit auf Daptomycin in den USA seit Vermarktung November 2003 berichtet worden. Diese Keime stammten von einer Population von 160'000 behandelten Patienten (Status 2007). In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen haben mag oder nicht.
Grenzwerte (Breakpoints)
Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium

Streptokokken der Gruppe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-negative Organismen

* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat.
Klinische Wirksamkeit
Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz aus den klinischen Untersuchungen bei einer cSSTI keinerlei Schlüsse gezogen werden.
Klinische Studien
Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen
Erwachsene
Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.
Eine Studie (Studie 9801) wurde vornehmlich in den Vereinigten Staaten und in Südafrika durchgeführt, während die zweite (Studie 9901) nur in nicht-US-Zentren durchgeführt wurde. Beide Studien hatten ein ähnliches Design, unterschieden sich aber in den Patientencharakteristika, einschliesslich der Anamnese bezüglich Diabetes und peripherer vaskulärer Erkrankungen. Insgesamt wurden in den beiden Studien 534 Patienten mit Cubicin und 558 mit einem Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89.7%) der Patienten erhielten ausschliesslich i.v.-Medikation.
Die Endpunkte bezüglich der Wirksamkeit waren in beiden Studien die klinischen Erfolgsraten in der Intent-to-treat-(ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE)-Population. In der Studie 9801 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 62.5% (165/264) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 60.9% (162/266) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 76.0% (158/208) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 76.7% (158/206) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. In der Studie 9901 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 80.4% (217/270) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 80.5% (235/292) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 89.9% (214/238) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 90.4% (226/250) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
Die nach Pathogen aufgeschlüsselten Erfolgsraten für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 1. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)

Primäre Diagnose

Studie 9801
Cubicin/
Vergleichspräparata
N=264/N=266

Studie 9901
Cubicin/
Vergleichspräparata
N=270/N=292

kombiniert
Cubicin/
Vergleichspräparata
N=534/N=558

Wundinfektion

99 (37.5%)/116 (43.6%)

102 (37.8%)/108 (37.0%)

201 (37.6%)/224 (40.1%)

Grösserer Abszess

55 (20.8%)/43 (16.2%)

59 (21.9%)/65 (22.3%)

114 (21.3%)/108 (19.4%)

Ulkusinfektion

71 (26.9%)/75 (28.2%)

53 (19.6%)/68 (23.3%)

124 (23.2%)/143 (25.6%)

Andere Infektionb

39 (14.8%)/32 (12.0%)

56 (20.7%)/51 (17.5%)

95 (17.8%)/83 (14.9%)

a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.
b Die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert.
Tabelle 2. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)

Pathogen

Erfolgsrate

Cubicin
n/N (%)

Vergleichspräparata
n/N (%)

Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA)b

170/198 (85.9)

180/207 (87.0)

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)b

21/28 (75.0)

25/36 (69.4)

Streptococcus pyogenes

79/84 (94.0)

80/88 (90.9)

Streptococcus agalactiae

23/27 (85.2)

22/29 (75.9)

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis

8/8 (100)

9/11 (81.8)

Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche)

27/37 (73.0)

40/53 (75.5)

a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.
b Gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium.
Kinder und Jugendliche
In einer Phase 4 Studie wurde Daptomycin bei 256 Kindern (im Alter von 1-17 Jahren) mit Hautinfektionen in der unter Dosierungsempfehlungen angegebenen Tagesdosis verwendet. Gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen erlaubt diese Studie nicht, da vorwiegend Infektionen leichter Schweregrade behandelt wurden sowie mehrheitlich sehr kurze Behandlungsdauern (bei 55% der Kinder weniger als 3 Tage) angewendet wurden. Auffällige Befunde ergaben sich nicht.
S. aureus-Bakteriämie/infektiöse Endokarditis (SAB/SAIE)
Die Wirksamkeit von Cubicin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Cubicin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Cubicin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.
Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapie-blinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.
Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Cubicin, 122 Vergleichsmedikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Cubicin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Cubicin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.
Gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee litten in der ITT-Population 182 Patienten an Bakteriämie sowie 53 Patienten an infektiöser Endokarditis, einschliesslich der 35 Patienten mit einer rechtsseitigen und 18 Patienten mit einer linksseitigen Endokarditis. Die Gruppe der 182 Bakteriämiepatienten beinhaltete 121 Patienten mit einer komplizierten und 61 Patienten mit einer unkomplizierten S. aureus-Bakteriämie.
Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.
Als co-primäre Wirksamkeits-Endpunkte wurden in der Studie die vom Prüfungskomitee zum Zeitpunkt der Test of Cure-Visite (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und Per Protokoll (PP)-Populationen ermittelten Erfolgsraten festgelegt. Die Gesamt-Erfolgsraten entsprechend der Beurteilung durch das Prüfungskomitee lagen in der ITT-Population bei Patienten, die mit Cubicin behandelt wurden, bei 44.2% (53/120) und bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat therapiert wurden, bei 41.7% (48/115) (Differenz = 2.4% [95% CI −10.2, 15.1]). Die Erfolgsraten wurden in der PP-Population mit 54.4% (43/79) bei mit Cubicin-behandelten Patienten und mit 53.3% (32/60) bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, angegeben (Differenz = 1.1% [95% CI −15.6, 17.8]).
Die durch das Prüfungskomitee ermittelten Erfolgsraten sind in Tabelle 3 dargestellt.
Während der Studie verstarben 18/120 (15.0%) der Patienten des Cubicinarms und 19/116 (16.4%) Patienten des Vergleichsarms. Hier wurden bereits 3/28 (10.7%) Cubicin-behandelte sowie 8/26 (30.8%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Endokarditispatienten berücksichtigt. Ebenso gehören zu diesen verstorbenen Patienten 15/92 (16.3%) Cubicin-behandelte und 11/90 (12.2%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Bakteriämiepatienten. In der Gruppe der Patienten mit persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus-Infektionen starben 8/19 (42.1%) Cubicin-behandelte sowie 7/11 (63.6%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten.
Insgesamt war zwischen Cubicin und dem Vergleichspräparat keine Differenz hinsichtlich der Clearancezeit der S. aureus-Bakteriämie nachweisbar. Die für die Clearance erforderliche mediane Zeit betrug bei Patienten mit einer MSSA 4 Tage und bei Patienten mit einer MRSA 8 Tage.
Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Cubicin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von 6 Cubicin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 3. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)

Population

Cubicin
6 mg/kg
n/N (%)

Vergleichspräparata
n/N (%)

Differenz:
Cubicin − Vergleichspräparat
(Konfidenzintervall)

Insgesamt

53/120 (44.2%)

48/115 (41.7%)

2.4% (−10.2, 15.1)c

Baseline-Pathogen

MSSA

33/74 (44.6%)

34/70 (48.6%)

−4.0% (−22.6, 14.6)d

MRSA

20/45 (44.4%)

14/44 (31.8%)

12.6% (−10.2, 35.5)d

Eingangsdiagnoseb

Gesicherte oder mögliche infektiöse Endokarditis

41/90 (45.6%)

37/91 (40.7%)

4.9% (−11.6, 21.4)d

Nicht nachweisbare infektiöse Endokarditis

12/30 (40.0%)

11/24 (45.8%)

−5.8% (−36.2, 24.5)d

Abschlussdiagnose

Unkomplizierte Bakteriämie

18/32 (56.3%)

16/29 (55.2%)

1.1% (−31.7, 33.9)e

Komplizierte Bakteriämie

26/60 (43.3%)

23/61 (37.7%)

5.6% (−17.3, 28.6)e

Rechtsseitige infektiöse Endokarditis

8/19 (42.1%)

7/16 (43.8%)

−1.6% (−44.9, 41.6)e

Unkomplizierte rechtsseitige infektiöse Endokarditis

3/6 (50.0%)

1/4 (25.0%)

25.0% (−51.6, 100.0)e

Komplizierte rechtsseitige infektiöse Endokarditis

5/13 (38.5%)

6/12 (50.0%)

−11.5% (−62.4, 39.4)e

Linksseitige infektiöse Endokarditis

1/9 (11.1%)

2/9 (22.2%)

−11.1% (−55.9, 33.6)e

a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti- Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin
b Gemäss modifizierten Duke-Kriterien
c 95% Konfidenzintervall
d 97.5% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)
e 99% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

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