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Fachinformation zu Abstral®:Pro Concepta Zug AG
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AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fentanyl (als Fentanylcitrat).
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Sublingualtablette enthält 100 µg, 200 µg, 300 µg, 400 µg, 600 µg oder 800 µg Fentanyl als 157 µg, 314 µg, 471 µg, 628 µg, 943 µg bzw. 1257 µg Fentanylcitrat.
Abstral Sublingualtabletten liegen in unterschiedlichen Formen je Dosierung vor:
Die 100 µg Sublingualtablette ist eine weisse runde Tablette.
Die 200 µg Sublingualtablette ist eine weisse ovale Tablette.
Die 300 µg Sublingualtablette ist eine weisse dreieckige Tablette.
Die 400 µg Sublingualtablette ist eine weisse diamantenförmige Tablette.
Die 600 µg Sublingualtablette ist eine weisse «D»-förmige Tablette.
Die 800 µg Sublingualtablette ist eine weisse kapselförmige Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Durchbruchschmerzen bei Patienten deren chronische Tumorschmerzen bereits mit Opioiden als Erhaltungstherapie behandelt werden. Durchbruchschmerzen sind definiert als eine vorübergehende Exazerbation von Schmerzen, die bei einem Patienten mit sonst gut kontrollierten chronischen Schmerzen auftreten.

Dosierung/Anwendung

Abstral darf nur an Patienten verabreicht werden, welche bei der Behandlung von persistierenden Karzinomschmerzen auf Opioide eine Toleranz entwickelt haben. Eine Opioidtoleranz besteht bei Patienten, wenn sie auf mindestens eine orale tägliche Dosis Morphin von 60 mg, auf 25 µg (Mikrogramm) transdermales Fentanyl pro Stunde, oder auf eine äquipotent analgetisch wirksame Dosis eines anderen Opioids während einer Woche oder länger nicht angesprochen haben.
Jegliche Änderung der Dosierung oder der Medikation muss ärztlich überwacht werden.
Abstral Sublingualtabletten sollten so tief wie möglich unter die Zunge gelegt werden. Abstral Sublingualtabletten dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollen sich vollständig unter der Zunge auflösen können, ohne dass der Patient kaut oder lutscht. Die Patienten sollen instruiert werden, nichts zu essen oder trinken, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.
Patienten mit Mundtrockenheit sollten vor der Einnahme von Abstral Wasser trinken, um die Mundschleimhaut anzufeuchten.

Titrieren der Dosis
Die optimale Abstral-Dosis soll bei jedem Patienten individuell durch aufwärts titrieren bestimmt werden. Falls von einem anderen oralen Fentanylcitrat enthaltenden Präparat umgestellt werden soll, muss die Dosis neu auftitriert werden, da sich die Bioverfügbarkeit der Präparate signifikant unterscheidet. Hierfür stehen mehrere Dosierungen zur Verfügung. Die Anfangsdosis von Abstral sollte 100 µg betragen. Falls notwendig kann diese Dosis unter Anwendung der verfügbaren Tablettenstärken aufwärts titriert werden.
Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden, bis die Dosis gefunden worden ist, mit der während jeder Episode von Durchbruchschmerzen eine ausreichende Analgesie bei annehmbaren Nebenwirkungen erreicht werden kann.
Zur Aufdosierung wird folgendes Dosierschema empfohlen, wobei der Arzt stets den klinischen Bedarf, das Alter und die Begleiterkrankungen von jedem Patienten berücksichtigen muss.
Die Behandlung soll bei allen Patienten mit einer Einmaldosis einer Tablette zu 100 Mikrogramm sublingual beginnen. Falls innert 15–30 Minuten nach Verabreichung einer Einmaldosis einer Sublingualtablette keine adäquate Analgesie erreicht wird, kann eine zweite Tablette zu 100 Mikrogramm sublingual verabreicht werden. Der Patient sollte dann instruiert werden für die nächste Episode von Durchbruchschmerzen eine 200 Mikrogramm Sublingualtablette einzunehmen. Eine Dosissteigerung sollte stufenweise fortgesetzt werden, bis eine adäquate Analgesie erreicht wird. Diese Aufdosierungen sollen nach dem Schema der Verabreichung einer Einmaldosis einer Sublingualtablette und einer zusätzlichen zweiten Sublingualtablette nach 15–30 Minuten im Falle einer ungenügenden Schmerzlinderung erfolgen. Die Dosierung der zusätzlichen Sublingualtablette soll von 100 auf 200 Mikrogramm erhöht werden bei Dosen von 400 Mikrogramm und mehr für die erste Sublingualtablette (vgl. untenstehendes Schema). Während dieser Aufdosierungsphase sollen pro Episode von Durchbruchschmerzen nicht mehr als zwei (2) Sublingualtabletten verabreicht werden.

Dosierung (Mikrogramm) der    Dosierung (Mikrogramm)
ersten Sublingualtablette     der zusätzlichen      
pro Episode von Durchbruch-   (zweiten) Sublingual- 
schmerzen                     tablette, falls nötig 
                              15–30 Minuten nach    
                              der ersten Tablette   
                              einzunehmen           
----------------------------------------------------
100                           100                   
200                           100                   
300                           100                   
400                           200                   
600                           200                   
800                           –                     

Falls mit einer höheren Dosis eine genügende Analgesie erreicht wird, aber inakzeptable Nebenwirkungen festgestellt werden, kann eine intermediäre Dosis verabreicht werden (mittels Sublingualtabletten zu 100 Mikrogramm, falls angemessen).
Um das Risiko von Opioid-bedingten Nebenwirkungen so klein als möglich zu halten und um die geeignete Dosis zu finden, ist es absolut notwendig, dass die Patienten während der Titration sorgfältig von einer Medizinalperson überwacht werden.

Erhaltungsdosis
Sobald die geeignete Dosis festgelegt werden konnte (wobei hierfür die Verabreichung von mehr als einer Sublingualtablette gleichzeitig erforderlich sein kann) sollten die Patienten auf dieser Dosierung belassen und auf wirkungsvolle Analgesie und Nebenwirkungen beobachtet werden. Der Patient sollte maximal vier Abstral- Dosen pro Tag erhalten. Falls mehr als vier Episoden von Durchbruchschmerzen pro Tag auftreten, wird empfohlen dass der behandelnde Arzt den Hintergrund der Schmerzen untersucht.

Erneute Dosisanpassung
Falls mehr als vier Episoden von Durchbruchschmerzen pro Tag an mehr als vier aufeinanderfolgenden Tagen aufgetreten sind, sollte die Dosis des langwirksamen Opioids, das für die Therapie der chronischen Schmerzen eingesetzt wird, neu überdacht werden. Falls die Dosis des langwirksamen Opioids erhöht wird, muss allenfalls die Dosis von Abstral für die Behandlung der Durchbruchschmerzen neu evaluiert werden.

Unterbruch der Behandlung
Für Patienten, die die Opioid-Therapie nicht länger benötigen, sollte vor dem Ausschleichen die Abstral-Dosis mitberücksichtigt werden, um mögliche Entzugserscheinun­gen so klein wie möglich zu halten.
Bei Patienten, welche die chronische Opioidtherapie wegen persistierender Schmerzen weiterführen, die aber keine Behandlung wegen Durchbruchschmerzen mehr benötigen, kann die Abstral-Therapie in der Regel unverzüglich abgesetzt werden.

Anwendung bei Kindern
Abstral darf bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Anwendung bei älteren Patienten
Es sind keine offiziellen Studien mit Abstral bei älteren Patienten durchgeführt worden.
Eine Aufdosierung hat mit gebührender Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind besonders gut auf Zeichen einer Fentanyl-Intoxikation hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung bei speziellen Patientengruppen
Patienten mit Nieren- oder Leberdysfunktion sollten während der Phase der Abstral-Titration sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Intoxikation hin beobachtet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber der aktiven Substanz oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels.
Das Arzneimittel darf nicht bei Patienten angewendet werden, die noch nicht mit Opioiden vorbehandelt sind, da ein Risiko für eine lebensbedrohliche Atemdepression besteht.
Schwere Atemdepression oder schwere obstruktive Lungenerkrankungen.
Verabreichung von Monoamino-Oxidase-Hemmern (MAO-Hemmern), gleichzeitig oder bis zu zwei Wochen vor dem Beginn der Abstral-Therapie.
Gleichzeitige Verabreichung von partiellen Agonisten/Antagonisten wie z.B. Buprenorphin.
Patienten unter 18 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wegen der potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei einer Opioidbehandlung wie mit Abstral auftreten können, sollen Patienten und Betreuer unbedingt vollumfänglich darauf aufmerksam gemacht werden, Abstral korrekt einzunehmen und welche Massnahmen zu ergreifen sind, falls Symptome einer Überdosierung auftreten.
Vor dem Beginn der Therapie mit Abstral muss die Behandlung mit dem langwirksamen Opioid zur Beherrschung der chronischen Schmerzen gut etabliert sein.
Es ist unbedingt erforderlich, dass jede Dosisänderung eines Opioid-Analgetikums und insbesondere auch jeder Wechsel innerhalb der Klasse der Opioide von einer Medizinalperson überwacht wird.
Bei wiederholter Verabreichung von Opioiden wie Fentanyl kann sich eine Toleranz und eine physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Eine iatrogene Abhängigkeit nach therapeutischer Anwendung ist aber selten.
Wie bei allen anderen Opioiden besteht bei der Anwendung von Abstral das Risiko einer klinisch relevanten Atemdepression. Besonders sorgfältig sollte die Abstral-Dosis bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen oder mit anderen Erkrankungen, die zu einer Atemdepression prädisponieren (z.B. Myasthenia gravis) erhöht werden. Bei diesen Patienten besteht das Risiko einer verstärkten Atemdepression, die zu einer respiratorischen Insuffizienz führen kann.
Bei Patienten, die besonders empfindlich auf die intrakraniellen Effekte einer Hyperkapnie reagieren könnten, sollte Abstral nur mit äusserster Vorsicht verabreicht werden. Dies gilt für Patienten mit erhöhtem intrakraniellen Druck, mit reduziertem Bewusstsein, mit Koma oder mit Hirntumoren. Bei Patienten mit Kopfverletzungen kann der klinische Verlauf durch die Gabe von Opioiden verschleiert werden. In diesen Fällen sollten Opioide nur im äussersten Notfall zur Anwendung kommen.
Intravenös verabreichtes Fentanyl kann Bradykardien auslösen. Abstral sollte daher bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Daten aus Studien mit intravenösem Fentanyl zeigen, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen sowie auf den Wirkstoff empfindlicher reagieren als jüngere Patienten. Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyltoxizität überwacht werden und die Dosis muss bei Bedarf reduziert werden.
Abstral soll bei Patienten mit Leber- oder Nierendysfunktion mit Vorsicht verabreicht werden, besonders während der Aufdosierungsphase. Die Anwendung von Abstral bei Patienten mit verminderter Leber- oder Nierenfunktion kann die Bioverfügbarkeit von Fentanyl erhöhen und seine systemische Clearance verringern, was zu einer Akkumulation und zu einer verstärkten und verlängerten Opioidwirkung führen kann.
Patienten mit Hypovolämie und Hypotension sollten nur mit Vorsicht behandelt werden.
Beim Vorliegen von Wunden im Mundbereich oder von Mukositis besteht das Risiko einer erhöhten systemischen Wirkstoffexposition, und daher ist bei der Aufdosierung besondere Vorsicht geboten.
Da Fentanyl in die Muttermilch übergeht sollen Frauen, die Abstral anwenden, nicht stillen, weil die Möglichkeit einer Sedierung und/oder Atemdepression für den Säugling besteht. Das Stillen sollte frühestens 24 Stunden nach der letzten Fentanylgabe wieder aufgenommen werden.
Das Absetzen der Behandlung mit Abstral sollte keine bemerkenswerten Wirkungen nach sich ziehen, aber mögliche Entzugssymptome sind Angst, Tremor, Schwitzen, bleiche Haut, Übelkeit und Erbrechen.
Patienten sollten angewiesen werden, nicht verwendete Tabletten zur Entsorgung in ihrer Apotheke abzugeben.

Interaktionen

Fentanyl wird in der Leber und in der Darmmukosa durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 zu Norfentanyl metabolisiert. Arzneimittel, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen, können die Bioverfügbarkeit von Fentanyl durch Verringerung der systemischen Clearance erhöhen, wodurch die Opioid-Wirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Zu diesen Arzneimitteln gehören Macrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), Antimykotika vom Typ der Azole (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder gewisse Protease-Hemmer (z.B. Ritonavir). Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 ebenfalls und könnte ähnliche Wirkungen haben. Fentanyl sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4-Hemmer erhalten, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Wirkstoffe, wie andere Morphinderivate (Analgetika und Antitussiva), Allgemein-Anästhetika, Skelettmuskel-Relaxantien, sedierende Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, Barbiturate, Anxiolytika (d.h. Benzodiazepine), Hypnotika, Antipsychotika, Clonidin und ähnliche Wirkstoffe können eine ZNS-Dämpfung verstärken. Es können eine Atemdepression, Hypotension und eine tiefe Sedierung auftreten.
Alkohol potenziert die sedative Wirkung von Morphin-Analgetika, eine gleichzeitige Zufuhr von alkoholischen Getränken oder von alkoholhaltigen Arzneimitteln mit Abstral wird daher nicht empfohlen.
Eine Interaktion zwischen Pethidin und Monoamino-Oxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist bekannt. Die Gabe von Abstral gleichzeitig mit MAO-Hemmern und noch bis zu zwei Wochen nach deren Absetzen ist wegen des Risikos einer verstärkten Wirkung von Abstral kontraindiziert.
Die Verabreichung von Arzneimitteln mit einer Opioid-Antagonisten-Aktivität, z.B. von Naloxon oder von partiellen agonistisch/antagonistischen Analgetika (z.B. Buprenorphin, Nalbuphin und Pentazocin) kann die analgetische Wirkung von Fentanyl reduzieren und kann Entzugssymptome auslösen.
Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Phenytoin und Primidon können den hepatischen Metabolismus von Fentanyl erhöhen, so dass es rascher aus dem Körper eliminiert wird. Bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit diesen Antikonvulsiva kann daher eine höher als erwartete Fentanyldosis nötig sein, um die Durchbruchschmerzen unter Kontrolle zu bringen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwangerschaft ist nicht geprüft worden.
In tierexperimentellen Studien zeigte der Wirkstoff eine verminderte Fertilität und erhöhte Mortalität bei den Embryonen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
Abstral sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, falls dies klar notwendig ist.
Die Einnahme während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu Entzugserscheinungen führen.
Fentanyl darf während der Wehen und der Geburt (einschliesslich Sectio caesarea /Kaiserschnitt) nicht angewendet werden, da Fentanyl die Plazentaschranke passiert und zu einer Atemdepression des Fetus oder des Neugeborenen führen kann.
Da Fentanyl in die Muttermilch übergeht sollen Frauen, die Abstral anwenden, nicht stillen, weil die Möglichkeit einer Sedierung und/oder Atemdepression für den Säugling besteht. Das Stillen sollte frühestens 24 Stunden nach der letzten Fentanylgabe wieder aufgenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.
Fentanyl kann aber die mentale oder physische Fähigkeit, potenziell gefährliche Aufgaben wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen. Man sollte daher den Patienten raten, keine Fahrzeuge zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, falls sie unter Abstral schwindlig oder schläfrig werden oder falls sie verschwommen oder doppelt sehen.

Unerwünschte Wirkungen

Die typischen Nebenwirkungen der Opioide sind auch für Abstral zu erwarten. Diese nehmen mit längerer Einnahme tendenziell ab. Die ernsthaftesten mit der Anwendung von Opioiden assoziierten Nebenwirkungen sind Atemdepression (die zum Atemstillstand führen kann), Hypotension und Schock. Andere oft berichtete Ereignisse sind Nausea, Erbrechen, Konstipation, Kopfschmerzen, Somnolenz/Müdigkeit und Schwindel.
Nebenwirkungen mit anzunehmendem Zusammenhang mit der Behandlung in klinischen Studien mit Abstral bei Patienten und Freiwilligen sind in der untenstehenden Liste nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10).

Psychiatrische Störungen
Häufig: Euphorie, Depression, Anorexie, Konzentrationsstörungen.

Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%), Somnolenz (28%), Schwindel (21%).
Häufig: Vasovagale Reaktion, Parästhesien, Hypoästhesien, Hyperakusis.

Augenleiden
Häufig: Visusstörungen.

Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Orthostatische Hypotension, Hitzewallungen, Flush.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale and mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Atemdepression, Rhinitis, Pharyngitis.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea (21%).
Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Konstipation, Dyspepsie, Unwohlsein im Magen, Mundtrockenheit.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus, Rash.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Müdigkeit (12%).
Häufig: Asthenie, Irritation an der Applikationsstelle.
Sämtliche oben erwähnten unerwünschten Wirkungen wurden von Opioid-naiven Freiwilligen, die Abstral erhielten, berichtet. Patienten, die bereits mit Opioiden als Erhaltungstherapie behandelt werden, berichteten nach Gabe von Abstral vorwiegend über Schwindel, Nausea und Erbrechen.
In klinischen Studien mit anderen Fentanyl-Produkten finden sich folgende Nebenwirkungen, die als zumindest möglicherweise in Verbindung zur Therapie stehend angesehen werden (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10’000 bis <1/1000; sehr selten <1/10’000):

Psychiatrische Störungen
Häufig: Konfusion, Ängstlichkeit, Nervosität, Halluzinationen, abnormes Denken, abnorme Träume.
Gelegentlich: Agitation, Depersonalisation, emotionale Labilität.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Myoklonus, Insomnie, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Tremor, Sprechstörungen, Amnesie, abnormaler Gang/Koordination, Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, Hypertension.
Sehr selten: Arrhythmien.

Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Vasodilation.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale and mediastinale Funktionsstörungen)
Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation, Asthma.
Sehr selten: Apnoe, Haemoptyse.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Mundulzera/Stomatitis, Funktionsstörungen der Zunge, gastrointestinaler Verschluss, Dysphagie.
Gelegentlich: Vergrössertes Abdomen, Flatulenz, Durst.
Selten: Singultus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Schwitzen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Gelegentlich: Harnretention, Wechsel in der Miktionsfrequenz.
Sehr selten: Oligurie, Spasmen der Harnblase.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Unwohlsein.

Überdosierung

Die Symptome der Fentanyl-Überdosierung stellen eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen dar. Die ernsthafteste Wirkung ist die Atemdepression, die zum Atemstillstand führen kann.
Zum Management einer Opioid-Überdosierung gehört das sofortige Entfernen allfälliger noch im Munde verbleibenden Abstral-Tabletten. Dann soll der Patient physikalisch und verbal stimuliert werden, und sein Bewusstseinszustand muss erfasst werden. Die Luftwege müssen eröffnet und offen gehalten werden. Falls notwendig wird je nach den Umständen ein oropharyngealer oder ein endotrachealer Tubus eingeführt, Sauerstoff verabreicht und eine mechanische Ventilation begonnen. Eine annehmbare Körpertemperatur und parenterale Flüssigkeitszufuhr müssen gewährleistet werden.
Für die Behandlung einer versehentlichen Überdosierung bei Opiod-naiven Personen sollten Naloxon oder andere Opioid-Antagonisten je nach klinischer Indikation und in Übereinstimmung mit dessen Fachinformation verwendet werden. Eine wiederholte Gabe des Opioid-Antagonisten kann notwendig werden, falls die Atemdepression länger andauern sollte.
Bei Patienten, die schon längere Zeit Opioide erhalten, dürfen Naloxon oder andere Opioid-Antagonisten nur mit Vorsicht angewendet werden, da sonst das Risiko eines akuten Entzugssyndroms besteht.
Falls eine schwere und persistierende Hypotension auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen werden. Diese Situation kann durch eine genügende parenterale Flüssigkeitszufuhr beherrscht werden.
Muskelrigidität, die mit der Respiration interferiert, ist von Fentanyl und anderen Opioiden berichtet worden. In dieser Situation ist eine endotracheale Intubation, eine assistierte Beatmung und die Gabe von sowohl Opioid-Antagonisten als auch von Muskelrelaxanzien notwendig.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AB03
Fentanyl ist ein potentes µ-Opioid-Analgetikum mit raschem Wirkungseintritt und kurzer Wirkungsdauer. Fentanyl ist ungefähr 100-mal starker analgetisch wirksam als Morphin. Sekundäre Wirkungen von Fentanyl auf das Zentralnervensystem (ZNS), auf die Atmung und auf die Verdauung sind typisch für alle Opioid-Analgetika und werden als Klasseneffekte bezeichnet.
Die analgetische Wirkung von Fentanyl steht in Beziehung zum Blutspiegel der aktiven Substanz. Bei Opioid-naiven Personen treten erste analgetische Wirkungen ab einer Serumkonzentration von 0,3–1,2 ng/ml auf, während Blutspiegel von 10–20 ng/ml eine chirurgische Anästhesie und schwere Atemdepression verursachen.
Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit chronischen Tumorschmerzen unter einer gleichbleibenden Erhaltungsdosis von Opioiden die Gabe von Abstral im Vergleich zu Placebo eine signifikante Linderung der Durchbruchschmerzen bereits 15 Minuten nach der Verabreichung induziert. Dies hat zur Folge, dass eine analgetische Rescue-Therapie signifikant seltener notwendig ist.
Fentanyl löst genau wie alle anderen µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten eine dosisabhängige Atemdepression aus. Dieses Risiko ist bei Opioid-naiven Personen höher als bei Patienten mit starken Schmerzen, die eine chronische Opioid-Therapie erhalten. Die Langzeittherapie mit Opioiden führt typischerweise zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber ihren sekundären Wirkungen.
Opioide erhöhen generell den Tonus der glatten Muskulatur des Harntrakts. Die Nettowirkung kann aber unterschiedlich ausfallen. In einigen Fällen kann es zur Urge-Inkontinenz kommen, während in anderen Fällen die Miktion erschwert ist.
Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsiven Kontraktionen der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes. Dies führt zu einer Verlängerung der gastrointestinalen Transitzeit, was die Erklärung für den konstipie­renden Effekt von Fentanyl sein könnte.

Pharmakokinetik

Fentanyl ist ein äusserst lipophiles Arzneimittel das sehr rasch durch die Mundschleimhaut und etwas langsamer durch diejenige des Gastrointestinaltraktes aufgenommen wird. Oral verabreicht unterliegt Fentanyl einem ausgeprägten hepatischen und intestinalen First-Pass-Effekt. Seine Metaboliten tragen nicht zu seiner pharmakologischen Aktivität bei.

Dosislinearität
Über einen Dosisbereich von 100 bis 800 µg zeigt Abstral eine lineare Pharmakokinetik mit Plasmakonzentrationen, die proportional zur Dosis sind.

Absorption
Abstral-Tabletten sind eine galenische Form von Fentanyl, die sich sublingual schnell auflöst. Die rasche Absorption von Fentanyl erfolgt in den 30 Minuten nach Verabreichung von Abstral. Die Bioverfügbarkeit von Abstral ist nicht untersucht worden, sie wird aber auf ungefähr 70% geschätzt. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Fentanyl liegen im Bereich von 0,2 bis 1,3 ng/ml (nach Verabreichung von 100 bis 800 µg Abstral) und werden in 22,5 bis 240 Minuten erreicht.

Distribution
Ungefähr 80–85% des Fentanyls ist an Plasmaproteine gebunden, der grösste Teil an α1-Glykoprotein, ein kleinerer Teil an Albumin und Lipoprotein. Das Verteilungsvolumen von Fentanyl im Steady-State beträgt 3–6 l/kg.

Metabolismus
Fentanyl wird hauptsächlich durch das humane Cytochrome-P450-Isoenzym CYP3A4 zu mehreren pharmakologisch inaktiven Metaboliten, darin eingeschlossen Norfentanyl, metabolisiert.

Elimination
Innerhalb von 72 Stunden nach der intravenösen Gabe von Fentanyl werden ungefähr 75% der Dosis vorwiegend als Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Weniger als 10% werden unverändert renal eliminiert. Ungefähr 9% der Dosis findet man ebenfalls vorwiegend als Metaboliten in den Faeces. Die totale Plasmaclearance von Fentanyl beträgt ungefähr 0,5 l/h/kg. Nach einer Verabreichung von Abstral beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Fentanyl etwa 7 Stunden (Bandbreite 3–12,5 Stunden).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann unter Umständen zu erhöhten Serumkonzentrationen führen. Ältere, kachektische Patienten oder solche in reduziertem Allgemeinzustand können eine geringere Fentanyl-Clearance aufweisen, was zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit des Wirkstoffs führen kann (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung»und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Daten zur Sicherheit und zur Toxizität nach wiederholter Gabe zeigen keine zusätzlichen Gefährdungen, die nicht bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation dargelegt wären.
Mutagenitätstests bei Bakterien und bei Nagetieren führten zu negativen Resultaten. Wie andere Opioide zeigte Fentanyl mutagene Wirkungen in vitro bei Säugetierzellen. Ein mutagenes Risiko bei therapeutischer Anwendung erscheint unwahrscheinlich, da solche Wirkungen nur bei sehr hohen Konzentrationen induziert wurden. Zur Karzinogenität von Fentanylcitrat sind keine Daten aus tierexperimentellen Studien verfügbar.
In Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten traten eine verminderte Fertilität und eine erhöhte Mortalität der Embryonen auf, eine teratogene Wirkung wurde aber nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit
Abstral darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Patienten wird empfohlen, Abstral an einem sicheren Ort unter Verschluss aufzubewahren.

Zulassungsnummer

58142 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pro Concepta Zug AG, 6300 Zug.

Stand der Information

März 2009.

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