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Fachinformation zu Apligraf:Organogenesis Switzerland GmbH
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Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Apligraf besteht aus einer epidermalen und einer dermalen Schicht. Die epidermale Schicht besteht aus lebenden, humanen, allogenen neonatalen Keratinozyten, die eine Hornschicht ausgebildet haben. Die darunterliegende dermale Schicht besteht aus bovinen Kollagenfibrillen (6,6 % w/w) und lebenden humanen, allogenen, neonatalen Fibroblasten. Die epidermale Schicht umfasst circa 33 % und die dermale Schicht circa 67 % des gesamten Apligraf.
Hilfsstoffe
Rinderkollagen;
Transportmedium: Typ IV Agarose, L-Arginin, L-Zystin, Glycin, L-histidin, L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Serin, L-Threonin, L-Tryptophan, L-Tyrosin, L-Valin, Eisennitrat (III), Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Monoatrium Phosphat, Calcium-D-Pantothenat, Cholinechlorid, Folsäure, i-Inositol, Nikotinsäureamid, Pyridoxin, Riboflavin, Thiamin, Dextrose, Phenolrot, Natriumpyruvat, Natriumbikarbonat, L-Alanin, L-Aspargin, L-Asparginsäure, L-Zystin, L-Cystein, L-Glutaminsäure, L-Prolin, Kupfersulfat (II), Eisensulfat (II), Magnesiumchlorid, Zinksulfat, d-Biotin, Thymidin, Vitamin B12, Liponsäure, Linolsäuren, Hypoxanthin, Putrescine, Natriumhydrogencarbonat, L-Glutamin, Calciumchlorid, Adenin, o-Phosphorylethanolamin, Ethanolamin, rekombinantes Humaninsulinanalogon, Hydrocortison, selenige Säure, Sodium Bikarbonat und Wasser für Injektionszwecke.
Sekundärverpackung: Kohlendioxid-Atmosphäre (10%).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Apligraf ist ein rundes (Scheibe), zweischichtiges, lebendes humanes Transplantatprodukt mit einem Durchmesser von ~75 mm für die kutane Anwendung.

Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten

Apligraf ist indiziert bei erwachsenen Patienten für die Behandlung von diabetischen Fussulzera neuropathischer Ätiologie, welche eine Grösse zwischen 1cm2 und 16cm2 nach Debridement aufweisen, und die sich nach mindestens drei Wochen „Standard of Care“ nicht verbessert haben. Die Ulzera sollten sich auf dem medialen, lateralen oder plantaren Bereich des Fusses (ausgenommen Ferse) befinden. Die Ausdehnung der Ulzera kann die Dermis und das subkutane Gewebe umfassen. Eine Sehnen-, Muskel-, Gelenkkapsel- oder Knochenbeteiligung sollte nicht vorliegen. Die begleitende Anwendung von geeignetem Verbandsmaterial und das Tragen von bequemem Schuhwerk sind unerlässlich.
Apligraf ist indiziert bei erwachsenen Patienten für die Behandlung von chronischen (länger als 6 Monaten), nicht-infizierten venösen Beinulzera (IAET Stadium II oder III), welche durch venöse Insuffizienz verursacht werden. Eine begleitende therapeutische Standard-Kompression ist unerlässlich. Entsprechende Korrekturen von möglichen beitragenden Faktoren müssen vorgenommen werden.

Dosierung / Anwendung

Detaillierte Informationen über die Applikationsmethode von Apligraf sind dem Kapitel „Sonstige Hinweise“ zu entnehmen.
Apligraf sollte von entsprechend geschulten Fachpersonen unter Anwendung von aseptischen Techniken auf eine vorbereitete Wunde appliziert werden. Bei den meisten Wunden wird die Verwendung einer Einheit Apligraf ausreichen, um die Wunde vollständig abzudecken. Bei grossen Wunden kann mehr als eine Einheit Apligraf zur vollständigen Wundabdeckung erforderlich sein.
Es wird empfohlen, dass der Wundheilungsfortschritt wöchentlich untersucht wird. Es können zusätzliche Applikationen notwendig werden, wenn das Produkt (bei vorsichtiger Untersuchung) nicht vollständig auf der Wunde haftet, oder wenn die Wundoberfläche nicht heilt oder nicht vollständig mit Apligraf bedeckt ist (für Informationen zur wiederholten Applikation siehe „Sonstige Hinweise“; Abschnitt „Hinweise für die Handhabung und Entsorgung"). Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Apligraf bei mehr als 5 aufeinanderfolgenden Anwendungen sind bisher nicht in klinischen Studien nachgewiesen worden.
Ein Apligraf darf jeweils nur bei einem Patienten angewendet werden.
Anwendung bei älteren Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apligraf ist bei allen Altersgruppen, inklusive älterer Patienten, vergleichbar.
Anwendung bei Kindern
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apligraf bei Kindern vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (Apligraf enthält Rinderkollagen).
Bei klinisch infizierten Wunden und bei Patienten mit einem diabetischen Fusssyndrom (ABI <0.65).
Bei Patienten mit einem sogenannten Charcot-Fuss.
Apligraf sollte nicht auf freiliegende Knochen, Muskeln, Sehnen oder Gelenkkapseln appliziert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Apligraf sollte nach gründlicher Wundvorbereitung und notwendigem Debridement angewendet werden. Apligraf beeinflusst die zu Grunde liegende Krankheit (z.B. Diabetes Mellitus oder venöse Insuffizienz) nicht. Sie muss daher angemessen medizinisch behandelt werden.
Unkontrollierte Ödeme (z.B. bei venösen Beinulzera) können zu einer verstärkten Schorfbildung von Apligraf und schlechter Wundheilung führen.
Eine schwere, nicht kontrollierte Dermatitis muss vor der Applikation von Apligraf behandelt werden.
Nachdem es mit der Wundflüssigkeit hydratisiert, kann Apligraf ein weisslich/gelbliches, Gelatine-ähnliches Aussehen entwickeln, das an eitriges Exsudat erinnert. Die klinischen Zeichen einer lokalen Infektion (z.B. Schmerz, Ödeme, Erythem, Wärme, Geruch oder unerklärliches Fieber) sind zu prüfen. Beim Verdacht auf eine Infektion sind geeignete weiterführende Untersuchungen vorzunehmen.
Produktsterilität
Apligraf besteht aus lebenden Zellen und darf deshalb nicht terminal sterilisiert werden. Apligraf wird unter aseptischen Bedingungen hergestellt. Die Handhabung von Apligraf hat unter Verwendung steriler Techniken zu erfolgen. Das Transportmedium muss einen pH-Wert von 6,8-7,7 aufweisen. Es zeigt dann eine rosa bis rötlich-orange Farbe. Falls der pH-Wert nicht innerhalb des akzeptablen Bereiches liegt, der durch die aufgeklebte Farbkarte angegeben ist (d.h. wenn das Transportmedium eine gelbe oder rote Farbe annimmt), oder wenn andere Qualitätsmängel vermutet werden, darf die Verpackung nicht geöffnet und Apligraf nicht appliziert werden. Organogenesis Switzerland GmbH sollte innerhalb von 24 Stunden über diesen möglichen Qualitätsmangel unterrichtet werden.
Wenn der Verdacht besteht, dass Apligraf kontaminiert ist oder während der Handhabung beschädigt wurde, darf das Transplantatprodukt nicht verwendet werden.
Allergische Reaktionen
Durch das in Apligraf enthaltene Rinderkollagen (Hilfsstoff) oder durch die anderen Hilfsstoffe des Transportmediums, die in geringen Mengen in Apligraf enthalten sein können, sind allergische Reaktionen möglich (siehe auch „Kontraindikationen“).
Apligraf-Zellen
Die meisten topischen Antiseptika (Dakin’s Lösung, Mafenid Azetat, Scarlet Rot Verbände, Tincoban, Zinksulfat, Povidoneiodine Lösung oder Chlorhexidin) sind zytotoxisch und können die zellulären Bestandteile von Apligraf zerstören, resp. die Zellvitalität von Apligraf negativ beeinflussen.
Die Verwendung von Ceftazidimgluconat und Fusidinsäure (bei angegebenen Spitzenplasmakonzentrationen) sowie von Augmentin (Amoxicillin + Kaliumclavulansäure) hat in einer in vitro Zellkultur über 24 Stunden keine toxische Wirkung auf Apligraf gezeigt.
Das Wachstum von Pseudomonas aeruginosa, betahämolytischem Streptococcus spp oder Staphylococcus aureus kann Apligraf schädigen.
Apligraf enthält lebende Zellen und untersteht daher strengen Kontrolluntersuchungen. Ausgeschlossen werden: Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg), Antikörper gegen das Hepatitis "Core"-Antigen (anti-HBcAg), Antikörper gegen die humanen Immunschwäche-Viren Typ 1 und 2 (HIV-1 & 2), Hepatitis A-Virus (HAV), Hepatitis C-Virus (HCV), Hepatitis B-Virus (HBV), West Nil-Virus, humane T-Zell-Leukämie-Viren Typ 1 und 2 (HTLV-1 & 2), Zytomegalie-Virus (CMV), Syphilis und Epstein-Barr-Virus (EBV). Des Weiteren sollen die Werte des ALAT-Spiegels (Alanin-Aminotransferase) nicht erhöht und der RPR-Test (schneller Plasma-Reagin-Test) negativ sein. Das Blut der Mutter wird 6 Wochen nach der Geburt auf das HIV P24-Antigen getestet.
Da bei der Herstellung von Apligraf Rinderhypophysenextrakt verwendet wird, kann eine Übertragung von BSE auf den Menschen nicht ganz ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Die meisten topischen Antiseptika sind zytotoxisch und können die zellulären Bestandteile von Apligraf zerstören (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Proteolytische Agentien für das Debridement können Apligraf schädigen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Applikation von Apligraf bei Schwangeren oder stillenden Müttern vor.
Bei der Anwendung von Apligraf während der Schwangerschaft und Stillzeit ist Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Apligraf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, einschränkt. Bewegungseinschränkungen durch den um die Wunde angelegten Verband sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden alle Unerwünschten Wirkungen aus den klinischen Studien entsprechend deren Häufigkeiten aufgelistet, dabei wurden alle unerwünschten Wirkungen, auch solche, die nicht mit der Behandlung in Verbindung gebracht werden konnten, erfasst.
Bei mit Apligraf behandelten Patienten mit chronischen Wunden wurde über Wundinfektionen, Zellulitis, neuropathische Wunden (nicht an der Extremität, an der Apligraf getestet worden ist) und Hautveränderungen als häufigste unerwünschte Wirkungen berichtet.
Studie beim diabetischen Fusssyndrom
Sehr häufig (>10%) Apligraf (n=112) / Control (n=96)

Neuropathische Wunde (nicht an der Wunde)

19 (17.0%)

9 (9.45%)

Verdacht auf Wundinfektion (nicht bei der Wunde)

15 (13.4%)

7 (7.3%)

Nicht Neuropathische Hautveränderung (nicht bei der Wunde)

13 (11.6%)

11 (11.5%)

Häufig (<10% - >1%)

Zellulitis (nicht bei der Wunde)

11 (9.8%)

4 (4.2%)

Zellulitis (bei der Wunde)

10 (8.9%)

8 (8.3%)

Knocheninfekt (nicht bei der Wunde)

10 (8.9%)

3 (3.1%)

Bläschen Bildung (nicht an Wunde)

9 (8.0%)

5 (5.2%)

Schmerzen (unspezifisch)

8 (7.1%)

4 (4.2%)

Pilz Infektion (nicht an der Wunde)

7 (6.3%)

9 (9.4%)

Hypoglykämie

7 (6.3%)

3 (3.1%)

Infekt (unspezifisch)

6 (5.4%)

4 (4.2%)

Hämatom (nicht bei der Wunde)

6 (5.4%)

2 (2.1%)

Wundverschlechterung (bei der Wunde)

5 (4.5%)

6 (6.3%)

Rötung (nicht bei der Wunde)

5 (4.5%)

4 (4.2%)

Nichtneuropatische Hautveränderung

5 (4.5%)

2 (2.1%)

Schmerzen (nicht bei der Wunde)

5 (4.5%)

1 (1.0%)

Knochen-Luxation (nicht bei der Wunde)

5 (4.5%)

1 (1.0%)

Peripheres Ödem

4 (3.6%)

11 (11.5%)

Zufällige Verletzung (Bewegungsapparat)

4 (3.6%)

8 (8.3%)

Zufällige Verletzung (nicht an der Wunde)

4 (3.6%)

5 (5.2%)

Fieber (ganzer Körper)

4 (3.6%)

5 (5.2%)

Hyperglykämie

4 (3.6%)

4 (4.2%)

Trockene Haut (nicht bei der Wunde)

4 (3.6%)

2 (2.1%)

Brustschmerzen

4 (3.6%)

1 (1.0%)

Bronchitis

4 (3.6%)

0 (0.0%)

Knocheninfekt (bei der Wunde)

3 (2.7%)

10 (10.4%)

Übelkeit

3 (2.7%)

6 (6.3%)

Pharyngitis

3 (2.7%)

6 (6.3%)

Anämie

3 (2.7%)

5 (5.2%)

Rechte Herzinsuffizienz

3 (2.7%)

3 (3.1%)

Abszess (bei der Wunde)

3 (2.7%)

3 (3.1%)

Harnwegsinfekt

3 (2.7%)

2 (2.1%)

Wundzustandsverschlechterung (nicht an Wunde)

3 (2.7%)

2 (2.1%)

Gastroenteritis

3 (2.7%)

2 (2.1%)

Katarakt

3 (2.7%)

2 (2.1%)

Abszess (irgendwo)

3 (2.7%)

0 (0.0%)

Gastritis

3 (2.7%)

0 (0.0%)

Spontaner Knochenfraktur

3 (2.7%)

0 (0.0%)

Durchfall

2 (1.8%)

8 (8.3%)

Positive Wundkultur (bei der Wunde)

2 (1.8%)

3 (3.1%)

Arthrose (wundseitig)

2 (1.8%)

3 (3.1%)

Unwohlsein

2 (1.8%)

2 (2.1%)

Rötung (bei der Wunde)

2 (1.8%)

2 (2.1%)

Hämatom (wundseitig)

2 (1.8%)

2 (2.1%)

Gangrän (nicht wundseitig)

2 (1.8%)

2 (2.1%)

Verdauungsstörung

2 (1.8%)

1 (1.0%)

Zufällige Verletzung (wundseitig)

2 (1.8%)

1 (1.0%)

Infektion (nicht bei der Wunde)

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Gangrän (wundseitig)

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Spontaner Knochenfraktur (nicht wundseitig)

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Virale Infektion

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Rückenschmerzen

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Angina Pectoris

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Arteriosklerose

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Kardiomegalie

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Magen-Darmkarzinom

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Dickdarmentzündung

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Rhinitis

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Arthritis

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Verwirrung

2 (1.8%)

0 (0.0%)

Studie bei venösen Beinulzera
Sehr häufig (>10%) Apligraf (n=161) / Control (n=136)

Verdacht Wundinfektion (bei der Wunde)

47 (29.2%)

19 (14.0%)

Häufig (<10% - >1%)

Verdacht Wundinfektion (nicht an Wunde)

16 (9.9%)

15 (11.0%)

Zellulitis (bei der Wunde)

13 (8.1%)

11 (8.1%)

Zellulitis (nicht an Wunde)

12 (7.5%)

7 (5.1%)

Dermatitis (nicht an Wunde)

10 (6.2%)

10 (7.4%)

Exsudat (Wunde)

9 (5.6%)

0 (0.0%)

Peripheres Ödem

8 (5.0%)

7 (5.1%)

Schmerzen (in der Wunde)

7 (4.3%)

7 (5.1%)

Tod

6 (3.7%)

6 (4.4%)

Hautulkus (nicht bei der Wunde)

6 (3.7%)

5 (3.7%)

Schmerzen (nicht bei der Wunde)

5 (3.1%)

4 (2.9%)

Pruritus (nicht bei der Wunde)

5 (3.1%)

2 (1.5%)

Hautulkus (bei der Wunde)

5 (3.1%)

3 (2.2%)

Infektion (nicht bei der Wunde)

4 (2.5%)

1 (0.7%)

Positive Wundkultur (bei der Wunde)

4 (2.5%)

3 (2.2%)

Rhinitis

4 (2.5%)

1 (0.7%)

Dermatitis (bei der Wunde)

4 (2.5%)

2 (1.5%)

Schmerzen (irgendwo)

3 (1.8%)

2 (1.5%)

Herzinsuffizienz

3 (1.8%)

0 (0.0%)

Zufällige Verletzung (Bewegungsapparat)

3 (1.8%)

0 (0.0%)

Dyspnoe

3 (1.8%)

1 (0.7%)

Pharyngitis

3 (1.8%)

0 (0.0%)

Rötung (bei der Wunde)

3 (1.8%)

2 (1.5%)

Zufällige Verletzung (Körper)

2 (1.3%)

1 (0.7%)

Müdigkeit

2 (1.3%)

0 (0.0%)

Herzrhythmusstörung

2 (1.3%)

0 (0.0%)

Abszess (nicht bei der Wunde)

2 (1.3%)

0 (0.0%)

Gelenkschmerzen

2 (1.3%)

2 (1.5%)

Erhöhter Husten

2 (1.3%)

0 (0.0%)

Rötung (nicht bei der Wunde)

2 (1.3%)

5 (3.7%)

Erythem (bei der Wunde)

2 (1.3%)

1 (0.7%)

Nierenversagen

2 (1.3%)

0 (0.0%)

Harnwegsinfekt

2 (1.3%)

5 (3.7%)

In einer klinischen Studie (venöse Beinulzera) zeigte sich bei mit Apligraf behandelten Patienten eine höhere Anzahl von klinisch diagnostizierten Infektionen als unter alleiniger Kompressionstherapie. Die Infektionen wurden jedoch nur durch klinische Begutachtung diagnostiziert, nicht aber durch mikrobiologische Tests bestätigt. Bei einer im Anschluss daran durchgeführten Beobachtungsstudie zur Verträglichkeit zeigte sich, dass die Infektionshäufigkeit (10 Tage nach Applikation 8,1 % und 30 Tage nach Applikation 11,8 %) bei Patienten unter Apligraf-Behandlung nicht erhöht war. Ausserdem entsprachen die in Kultur nachgewiesenen Organismen denen, die normalerweise bei chronischen Wunden gefunden werden.
Meldung von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung, die einen Zusammenhang mit Apligraf haben oder möglicherweise haben könnten:
·Bakterielle Kontamination des Produkts Apligraf
·Infektion der mit Apligraf behandelten Wunde
·Phlegmone ausgehend vom Applikationsort
·Infektion des Knochens in der näheren oder weiteren Umgebung zur den mit Apligraf behandelten Wunden (bei diabetischen Fussulzera); Sepsis
·Schmerzen am Applikationsort, Wundausfluss, Geruch, Hautentzündung, Erythem, Bläschenbildung, Erosion, Ulzeration, Schorf (schwarzes. nekrotisches Gewebe) am Applikationsort
·Hautausschlag, Pruritis, Hypersensibilitätsreaktionen
·Falsche Applikation
·Zunahme der Grösse des Ulkus
Es gibt keine Hinweise auf zelluläre oder humorale Reaktionen bei mit Apligraf behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch manifesten Immunreaktionen bei Patienten beobachtet, die Apligraf erhielten.

Überdosierung

Nicht zutreffend.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC-Code: kein ATC-Code
Der Wirkmechanismus von Apligraf ergibt sich aus seiner strukturellen und physiologischen Ähnlichkeit zu menschlicher Haut. Apligraf verbessert durch eine Sekundärheilung die Heilungszeit und -qualität der Wunde.
Apligraf behandelt nicht die Ursache der Wunde. Apligraf wurde in prospektiven klinischen Studien bei chronischen Wunden getestet, so zum Beispiel in der Behandlung des plantaren neuropathischen diabetischen Fussulkus oder der venösen Beinulzera.
Die stratifizierte epidermale Schicht von Apligraf kann mit ihrer Hornhaut als natürliche Barriere gegen mechanische Schädigungen, externe Infektionen und Austrocknung der Wunde die Heilung fördern. Die Anordnung der Zellen in der epidermalen und dermalen Schicht von Apligraf sind Bestandteile, die zusammen mit der morphologischen und physikalischen Struktur und physiologischen Signalen zum Remodeling und zum Verschluss der Wunde führen. In vitro-Studien haben gezeigt, dass Apligraf physiologische Signale und antimikrobielle Proteine freisetzt, die sich üblicherweise in heilender Haut befinden. Sekundärstrukturen der Haut, wie z.B. Blutgefässe und Haarfollikel, sind in Apligraf nicht vorhanden.
Indikation: Diabetische Fussulzera
Eine prospektive, randomisiert kontrollierte, offene Multizenter Studie verglich Apligraf mit feuchtem Standardverband (beide Gruppen wurden mit Druckentlastung mitbehandelt).
Die Patienten erhielten in den ersten 4 Wochen bis zu 5 Apligraf Anwendungen in einem wöchentlichen Intervall. Wundanalysen wurden wöchentlich bis Woche 12, danach nach 4, 5 und 6 Monaten gemacht.
Von den 208 Patienten erhielten 112 Patienten Apligraf und 96 Patienten gehörten zur Kontrollgruppe.
Die demographische Verteilung der Gruppen war vergleichbar. Die Mehrheit der Patienten waren weisse Männer mit einem Median Alter von 55 Jahren. In der Studie wurden Patienten mit einer Wunde auf der Fusssohle, medial oder lateral, mit einer Wundfläche von 0.4cm2 bis 16.3cm2 und einer Wunddauer von mindestens 3 Wochen erfasst.
Bei 56% der Patienten, die mit Apligraf behandelt wurden, wurde ein kompletter Wundverschlusses nach 12 Wochen im Vergleich zu 39% aus der Kontrollgruppe (p=0.0026) beobachtet. Eine Kaplan-Meier Analyse ermittelte eine Median Heilungszeit von 65 Tagen für Apligraf gegenüber 90 Tagen der Kontrollgruppe (p=0.0026). Die hazard ratio von 1.359 hat ein 95% C.I. von 1.107 bis 1.670. Eine Cox’s proportional hazards regression Analyse zeigte eine risk ratio „Heilung zu einem beliebigen Zeitpunkt“ von 1.587 (p=0.0001) für die Patienten (95% C.I. 1.261 bis 1.996). Die Rezidivrate zwischen der 12-ten und 24-sten Woche war zwischen den Gruppen vergleichbar. Eine zweite Analyse, welche die komplette Wundheilung nach 12 Wochen innerhalb von 2 nach aneinander fallenden Kontrollbesuchen aufzeichnete, ergab ähnlich Heilungsraten wie die erste Analyse (53% in der Apligraf Gruppen vs. 36% in der Kontrollgruppe).
Indikation: Venöse Beinulzera
In einer prospektiven randomisiert kontrollierten, multidisziplinären offenen Multizenter Studie bei initial 297 Patienten mit einem venösen Beinulkus, das länger als 4 Wochen offen war und nicht adäquat auf die Standard-Behandlung reagiert hat, wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Apligraf plus Kompressionsbehandlung mit aktiven Zinkverbandplus Kompressionsbehandlung verglichen.
In der Apligraf Gruppe waren bis zu 5 Apligraf Anwendungen in den ersten drei Wochen der Studie gestattet.
Mehrfachwunden an den Beinen waren kein Ausschlusskriterium, wobei nur eine Wunde pro Bein für die Studie berücksichtigt wurde. Die Behandlung für die Apligraf Gruppe (Apligraf und Kompressionstherapie) und für die Kontrollgruppe (Zinkverband und Kompressionstherapie) wurde in zwei Phasen eingeteilt:
1) Aktive Phase (Woche 0 – 8): Alle Patienten erhielten einen nicht haftenden, nicht okklusiven Verband und eine therapeutische Kompression am Tag 0, in der Mitte der Woche der ersten Behandlungswoche (Tag 3 bis 5) und danach wöchentlich von der Woche 1 bis 8. Die Kontrollgruppe erhielt zusätzlich einen Zinkverband bei jeder Kontrolle. Die Patienten in der Apligraf Gruppe erhielten das erste Apligraf am Tag 0. Danach wurde bei Patienten, bei denen weniger als 50% Apligraf am Tag 3-5 und in den Kontrollen bei Woche 1, 2 und 3 vorhanden war, eine neue Apligraf Anwendung vorgenommen. Mehr als 5 Anwendungen waren nicht gestattet.
2) Versorgungsphase (Woche 8 – 52): Verheilte Wunden wurden mit elastischen Strümpfen weiter behandelt. Offen Wunden erhielten regelmässige Verbandswechsel.
Der primäre Endpunkt war festgelegt als 100% Wundverschluss nach 6 Monaten und einer Heilungsrate von bis zu 6 Monaten. Von den 240 analysierten Patienten erfuhren 72 von 130 Patienten in der Apligraf Gruppe (55%) eine komplette Wundheilung verglichen mit 54 von 110 in der Kontrollgruppe (49%), (p=0.365, nicht statistisch signifikant). Die mittlere Zeitdauer zum 100%igen Verschluss betrug 140 Tage bei der Apligraf Gruppe gegenüber 181 Tagen bei der Kontrollgruppe, (p=0.3916, nicht statistisch signifikant). Bei einer post-hoc, adjustierten Cox-Regressionsanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass die Behandlung mit Apligraf bei Ulzera, welche älter als 6 Monate waren, gegenüber der Kontrollgruppe überlegen war. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung und der Ulkusdauer konnte diesen Unterschied erklären. Der Vorteil von Apligraf zeigt sich allerdings am stärksten bei den Ulzera, welche bereits seit über einem Jahr bestanden.

Pharmakokinetik

Persistenz
Es wurden Biopsien von 61 Patienten mit unterschiedlichen Wunden (venöse Beinulzera, Verbrennungswunden, Hautentnahmestellen, Mundschleimhaut oder Epidermolysis Bullosa) analysiert. Bei der Mehrheit der Patienten konnten die Apligraf Zellen bereits nach 4 Wochen nicht mehr nachgewiesen werden. In vier Fällen konnte eine Persistenz der Zellen bis zu 6 Wochen festgestellt werden. In zwei von diesen vier Patienten waren die Resultate jedoch bei den Analyse-Methoden unterschiedlich. Wenn Apligraf Zellen länger als 4 Wochen nachweisbar waren, wurde eine unterliegende Co-morbidität oder ein geschwächtes Immunsystem diagnostiziert. Der klinische Heilungsfortschritt ist vom Nachweis der Apligraf Zellen unabhängig.

Präklinische Daten

Toxikologische Studien
Zusammenfassung einer in-vivo Studie in einem Wundmodell
Eine Studie, welche die Toxizität nach einer Apligraf Anwendung analysiert hatte, wurde bei SCID Mäusen mit einer Wunde durchgeführt. Es wurden 22 weibliche und 22 männliche, immunkompromittierte Mäuse in eine der zwei Gruppen aufgeteilt. Die Kontrollgruppe (nur Wunde) zählte pro Geschlecht 7 Tiere, und die „aktive“ Gruppe (mit Apligraf) bestand aus 15 Tieren. Beide Gruppen wurden auch mit einer Standard Wundbehandlung (Verband) versorgt. Allen Testmäusen wurde eine chirurgische Wunde zugefügt und danach entweder mit Apligraf und Standard Wundbehandlung oder nur Standard Wundbehandlung versorgt. Während der Studie wurden folgende Parameter untersucht: Mortalität/Morbidität, klinische Beobachtungen, Nahrungsaufnahme, Gewicht, Hämatologie und chemische Reaktionen. Nach 28 Tagen wurden Gewebeproben genommen, gewogen und analysiert.
Das Studienresultat zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich Gewicht und absolutes oder relatives Organgewicht.
Es gab einen Trend in der aktiven Gruppe für reduzierte rote Blutkörperchen und reduzierten Hämatokrit, welche in beiden Geschlechtergruppen Signifikanz erreicht hatte. Auch ein Trend von erhöhten MCH und MCHC Werten wurde in der aktiven Gruppe festgestellt. Diese Unterschiede erreichten einen statistischen Unterschied bei den weiblichen Mäusen. Diese Resultate, auch unter dem Aspekt fehlender Knochenmarkabnormalitäten, sind vergleichbar mit Hämolyse. Es wurden auch statistisch signifikante Erhöhungen bei der relativen Anzahl der Neutrophilen bei männlichen Mäusen und Lymphozyten bei weiblichen Mäusen gemessen, dabei hat sich aber die absolute Anzahl entsprechender Zellen und der weissen Blutkörperchen nicht erhöht, und diese isolierten Resultate sind biologisch irrelevant.
Bei den Gewebeproben (Histopathology) wurden zu erwartende Unterschiede in der aktiven Gruppe gesehen, nicht ungewöhnlich als Reaktion auf ein Xenotransplantat. Mit Apligraf wurde keine spezifische Studie bezüglich Tumorigenität durchgeführt. In der oben beschriebenen Studie wurden keine Neoplasien in den Wunden oder Organen der Versuchstiere festgestellt. Es gab unterschiedliche kleinere Gewebeunterschiede, welche aber nicht ungewöhnlich sind bei diesen Versuchstieren. Inzidenz und Schweregrad zeigen keine Korrelation mit den Versuchstieren.
Immunologische Studien
Präklinische Studien haben gezeigt, dass die zellulären Komponenten von Apligraf keine immunologischen Reaktionen bei allogenen T-Zellen hervorrufen. Darüber hinaus gab es bei Mäusen mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID), die humane periphäre Lymphozyten erhielten, keine akuten Abstossungsreaktionen gegen Apligraf. Demgegenüber stiessen die gleichen Mäuse allogene humane Spalthaut-Transplantate ab.
Mikrobiologische Sicherheit
Eine Übertragung von Infektionserregern ist sehr unwahrscheinlich, kann aber nicht mit hundertprozentiger Sicherheit ausgeschlossen werden.
Da bei der Herstellung von Apligraf Rinderhypophysenextrakt verwendet wird, kann eine Übertragung von BSE auf den Menschen nicht ganz ausgeschlossen werden.
Die Masterzellbänke (MCBs) für HDF und HEP werden intensiven mikrobiologischen Untersuchungen unterzogen. Dazu gehören: Sterilität, Mycoplasmen, in vitro und in vivo Kontaminationen mit Viren, Transmissionselektronenmikroskopie von Virus-ähnlichen Partikeln ("virus-like particles"), Reverse-Transkriptase-Aktivität, HIV-1 und 2, HTLV-I und II, HAV, HBsAg, HCV, CMV, EBV, humaner Papilloma-Virus, humaner Herpes-Virus Typ 6 (HHV-6) und humaner Herpes-Virus Typ 7 (HHV-7). Zur Herstellung der MCBs wird zurzeit ein Serum der Hypophyse des Rindes (aus einem Kategorie B Land) verwendet. Nur die MCBs, die allen Sicherheitsanforderungen entsprechen, werden für die Generierung von Arbeitszellbänken (working cell banks = WCB) verwendet. Die WCBs für HDF und HEP werden einem reduzierten Untersuchungsprogramm bezüglich Sterilität, Mycoplasmen sowie in vitro und in vivo Kontaminationen mit Viren unterzogen.
Typ I Kollagen, eine Strukturkomponente von Apligraf, wird aus Kälbersehnen gewonnen. Die Kälber sind US-amerikanischen Ursprungs. Die mikrobiologischen Freigabetests für das gereinigte Rinderkollagen beinhalten: Sterilität (Bakterien/Pilze), Endotoxine, Mycoplasmen, boviner Polyomavirus, boviner Papilloma-Virus und ein intensiver Test auf bovine Viren mittels Indikatorzellen, die sensitiv auf den bovinen Diarrhoe-Virus (BDV), den bovinen Herpes-Virus (BHV-1), den Parainfluenza Typ 3-Virus (PI3), den bovinen Adenovirus (BAV), den bovinen Parvovirus (BPV), den Reovirus und den bovinen Rotavirus (BRV) reagieren. Alle Materialien tierischen Ursprungs, die in der Produktion der Ausgangsstoffe und der Herstellung des Endprodukts verwendet werden, werden auf potentielle Kontaminationen mit infektiösen Agenzien ausser denen der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie, untersucht. Die Tests werden vom Lieferanten und/oder dem Hersteller von Apligraf durchgeführt und müssen negative Befunde ergeben, bevor der Einsatz in der Herstellung von Apligraf erfolgt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Apligraf ist nicht mit topischen Antiseptika verträglich (Siehe unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Haltbarkeit
Die Haltbarkeit von Apligraf beträgt 15 Tage ab Verpackungsdatum. Apligraf sollte innerhalb von 15 Minuten nach dem Öffnen der Verpackung auf die Wunde aufgebracht werden. Apligraf darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Zwischen 20 und 23 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Die äussere Umhüllung sollte während der Lagerung und des Transports nicht beschädigt werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Bevor Apligraf auf die Wunde appliziert wird, sollte das Aussehen überprüft werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Produktsterilität"). Die dermale Schicht, d.h. der Bereich, der direkt auf der Membran dem Medium am nächsten liegt, weist nach unten. Die epidermale Schicht ist der Bereich, der nach oben in Richtung des Deckels weist. Die dermale Schicht hat eine glänzende Oberfläche, die epidermale Schicht sieht matt oder trüb aus.
Wenn die Verpackung geöffnet ist, muss dafür gesorgt werden, dass Apligraf nicht austrocknet. Apligraf sollte innerhalb von 15 Minuten nach dem Öffnen der Verpackung auf die Wunde aufgebracht werden. Nicht verwendetes Apligraf sollte nach ortsüblichen Verfahren für die Vernichtung von humanen Gewebeteilen entsorgt werden.
Vorbereitung der Wunde vor der Applikation von Apligraf
Infektion der Wunde:
Obwohl chronische Wunden bekanntermassen mit kommensalen Mikroorganismen besiedelt sind, lösen diese normalerweise keine behandlungsbedürftigen Infektionen aus. Allerdings sollte Apligraf nicht auf klinisch infizierte Wunden appliziert werden, bevor die Infektion nicht behandelt ist. Falls angezeigt können eine Woche vor der Applikation von Apligraf antimikrobielle Produkte angewendet werden. (siehe „Interaktionen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Präparation des Wundbettes:
Apligraf sollte auf eine präparierte Wunde appliziert werden. Wenn möglich, sollte die Wunde von Schorf, Hornhautresten sowie fibrotischen und nekrotischen Hautfragmenten befreit (Debridement) und mit einer sterilen, nicht-zytotoxischen Lösung gereinigt werden. Zur Kontrolle von starken Blutungen wird direkter Druck auf die Wunde empfohlen.
Kontrolle von schweren Wundexudaten:
Durch starkes Nässen der Wunde kann sich Apligraf verschieben und sich seine Haftung verringern. Deshalb sollte die Exsudation mit Hilfe einer geeigneten Therapie minimiert werden. Falls die Exsudation andauert, kann Apligraf vor der Applikation auf die Wunde durch Perforation oder durch Einschnitte für das Exsudat durchlässig gemacht werden (siehe Abschnitt "Vorgeschlagene Technik zur Applikation von Apligraf auf die Wunde").
Behandlung mit Apligraf
Vorbereitende Massnahmen zur Entnahme von Apligraf aus der Verpackung:
Lassen Sie Apligraf solange bei einer Temperatur von 20-23 °C in dem versiegelten Beutel, bis Sie für die Behandlung bereit sind. Stellen Sie sicher, dass der Polyethylenbeutel unbeschädigt ist. Prüfen Sie mit Hilfe der auf der sekundären Verpackung aufgeklebten pH-Farbkarte nach, ob sich der pH-Wert des Transportmediums innerhalb des zulässigen Bereiches (pH 6,8-7,7) befindet.
Applizieren Sie Apligraf innerhalb von 15 Minuten nach dem Öffnen des versiegelten Beutels auf das Wundbett.
Heben Sie den Rand von Apligraf vorsichtig mit einem feuchten, sterilen Wattestäbchen oder einem stumpfen sterilen Instrument vom Rand des Behältnisses ab. Achten Sie darauf, dass Sie dabei nicht die Polycarbonatmembran unter dem Apligraf anheben oder das darunterliegende Medium durchstechen.
Lösen Sie Apligraf aus dem Behälter mit Hilfe aseptischer, atraumatischer Instrumente (Pinzetten). Nehmen Sie Apligraf an deren Rand mit zwei Pinzetten auf, um eine Faltung von Apligraf zu verhindern. Alternativ dazu können Sie auch eine mit Salzlösung angefeuchtete Gaze auf das Apligraf legen. Apligraf wird dann aus der Schale gelöst, indem diese umgedreht wird; Apligraf befindet sich danach direkt auf der Gaze (mit der dermalen Seite nach oben).
Stellen Sie sicher, dass Apligraf nicht die Ränder des Behälters berührt und dass es sich nicht faltet oder verwickelt. Achten Sie darauf, dass die poröse Polycarbonatmembran unterhalb von Apligraf in der primären Verpackung (Schale) verbleibt.
Falls doch eine starke Faltung auftreten sollte, kann Apligraf wieder entfaltet werden, indem es kurz in sterile Salzlösung eingetaucht wird, oder aber mit den feuchten sterilen Wattestäbchen ausgestrichen wird.
Vorgeschlagene Technik zur Applikation von Apligraf auf die Wunde:
Vor der Applikation von Apligraf kann es perforiert oder mit Einschnitten versehen werden, z.B. mit Hilfe eines scharfen Skalpells oder einer geeigneten Schere, um die Ansammlung von Wundflüssigkeit zu verhindern. Dabei wird empfohlen, einen kleinen Schlitz pro Quadratzentimeter Apligraf, das Kontakt mit dem Wundbett hat, einzufügen. Diese Massnahme sorgt für einen engen Kontakt zwischen Apligraf und dem Wundbett.
Sie sollten Apligraf nicht durchstechen, solange es sich in der Transportschale befindet, damit Apligraf nicht auf der Polycarbonatmembran festklebt oder grössere Mengen des Agarose-Transportmediums auf Apligraf übertragen werden. Das Agarose-Transportmedium wurde diesem Produkt nur deshalb hinzugefügt, um die Unversehrtheit und Lebensfähigkeit von Apligraf zu erhalten. Es sollte nicht auf die Wunde gelangen.
Apligraf sollte mit einer sterilen Schere so zugeschnitten werden, dass es das Wundbett vollständig abdeckt. Dabei darf eine Überlappung um etwa 0,5-2 cm über die umliegende Epidermis am Ulkusrand erfolgen.
Bringen Sie Apligraf so auf, dass die dermale Schicht (die glänzende Seite, die dem Nährmedium zugewandt war) in direktem Kontakt mit der Wundoberfläche ist. Apligraf sollte direkt auf die Wundoberfläche aufgebracht werden. Entfernen Sie Luftblasen und Falten, indem Sie die Oberfläche von Apligraf mit einem feuchten, sterilen Wattestäbchen glätten.
Es sollte in jedem Fall vermieden werden, dass sich Apligraf auf dem Wundbett verschieben kann; es ist sicherzustellen, dass das Produkt haftet. Apligraf kann auf folgende Weise auf dem Wundbett fixiert werden:
-Falls klinisch erforderlich, können sterile Pflaster, Nähte oder Klammern verwendet werden.
-Versehen Sie Apligraf mit einer primären, nicht-haftenden Wundabdeckung (z.B. Silikondinstanzgitter).
-Bringen Sie auf der nicht-haftenden Wundabdeckung ein Polster auf, und fixieren Sie es mit einer elastischen Binde.
Versorgung von Apligraf auf der Wunde:
Es sollten alle geeigneten Massnahmen, d.h. Druckverband (unter Verwendung eines Polsters) und Fenestrierung von Apligraf, ergriffen werden, um einen kontinuierlichen Kontakt zwischen Apligraf und dem Wundbett aufrechtzuhalten.
Zum Zeitpunkt des ersten Verbandswechsels könnte das lebende Apligraf eine durchscheinende Oberfläche haben. Später kann Apligraf ein gelbliches, Gelatine-ähnliches Aussehen entwickeln, das an eitriges Exsudat erinnert. Dies kann Anlass zu der falschen Diagnose einer lokalen Infektion geben. Wenn ein gelbliches, Gelatine-ähnliches Aussehen von Apligraf auftritt, sollte der Arzt alle klinischen Anzeichen für eine Infektion prüfen. Wenn der Verdacht auf eine Infektion bestehen bleibt, sollte der Arzt geeignete mikrobiologische Untersuchungen durchführen.
Behandlung von diabetischen Fussulzera:
Apligraf behandelt nicht die zugrundeliegende Erkrankung des diabetischen Fussulkus. Der Diabetes des Patienten sollte gemäss des medizinischen Standards in der Verantwortung des zuständigen Arztes behandelt werden. Es wird eine strikte Druckentlastung des diabetischen Fussulkus empfohlen.
Apligraf ist für die Behandlung des plantaren, medialen oder lateralen Bereiches am Fuss vorgesehen.
Einmal in der Woche sollte die Wunde untersucht, und der mit Salzlösung angefeuchtete Verband, der Apligraf aufliegt, ausgetauscht werden. Bei stark nässenden Wunden können häufigere Wechsel erforderlich sein. Der äussere Verband kann öfter (täglich) gewechselt werden.
Es können zusätzliche Applikationen von Apligraf notwendig sein. Vor einer weiteren Applikation sollten nicht-haftende Apligraf-Fragmente vorsichtig entfernt werden. Es kann dabei eine erneute Wundpräparation erforderlich sein, um nekrotisches Gewebe zu entfernen. Heilendes Gewebe oder anhaftendes Apligraf sollten nicht beschädigt werden. Das Wundbett sollte vor der Durchführung einer erneuten Applikation von Apligraf mit einer nicht-zytotoxischen Lösung gereinigt werden. Diese zusätzliche Applikation sollte nicht auf den Bereichen des Wundbettes erfolgen, auf denen Apligraf bereits aufliegt.
Nach der Verheilung sollten die Patienten das Tragen von druckentlastendem Schuhwerk fortsetzen und auch andere Massnahmen zur Ulkus-präventiven Fusspflege ergreifen.
Behandlung von venösen Beinulzera:
Vor, während und nach der Applikation von Apligraf sollte eine geeignete Therapie angewendet werden, um die zugrundeliegende Erkrankung zu behandeln. Dabei ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von Kompressionen erforderlich, da sie den Patienten schaden können (z.B. bei einer gleichzeitig vorliegenden arteriellen Erkrankung).
Häufigkeit des Wechsels von Kompressionsverbänden und Applikationen von Apligraf:
In der Zeit unmittelbar nach der Applikation von Apligraf sollte einmal pro Woche die Wunde untersucht und der Kompressionsverband gewechselt werden. Je nach klinischer Erfordernis kann auch ein häufigerer Verbandswechsel notwendig sein. Besondere Vorsicht sollte beim Entfernen des Verbandes angewendet werden, um Apligraf nicht zu beschädigen.
Zusätzliche Applikationen können durchgeführt werden, wenn das Produkt nicht vollständig an der Wunde anhaftet, oder wenn sich die Wundoberfläche nicht schliesst und nicht zu heilen scheint. Vor einer weiteren Applikation sollten nicht-haftende Fragmente von Apligraf vorsichtig entfernt werden. Heilendes Gewebe und anhaftendes Apligraf dürfen nicht beschädigt werden. Das Wundbett sollte vor der Durchführung einer erneuten Applikation von Apligraf mit einer nicht-zytotoxischen Lösung gereinigt werden. Die zusätzlichen Applikationen sollten nicht auf bereits auf dem Wundbett haftendem Apligraf erfolgen.
Nachuntersuchungen nach dem vollständigen Wundverschluss:
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Apligraf in Kombination mit einer guten Wundversorgung angewendet wird. Nachdem das Ulkus zugeheilt ist, sollten Massnahmen zur Ulkusprävention fortgesetzt werden, inklusive regelmässiger Besuche bei geeigneten Pflegediensten.
Beim Neuropathischen diabetischen Fussulkus
sollte eine Druckentlastung des Fussulkus und die optimale Kontrolle des Stoffwechsels sowie der Ernährung gewährleistet werden.
Beim Venösen Beinulkus
sollten regelmässig Kompressionsstrümpfe benutzt werden. Da die frisch zugeheilte Wunde noch eine geringe Zugfestigkeit besitzt, sollte das An- und Ausziehen der Kompressionsstrümpfe jedoch mit Vorsicht erfolgen.
Die Patienten sollten ermutigt werden, Übungen für die Venenmuskelpumpen durchzuführen, regelmässig ihre Kompressionsstrümpfe zu tragen, beweglich zu bleiben und sportliche Übungen durchzuführen und abzunehmen, falls erforderlich.

Zulassungsnummer

58943 (Swissmedic)

Packungen

Art und Inhalt des Behältnisses
Apligraf ist einzeln in einer Versandschale verpackt und liegt auf einer porösen Membrane (Primärverpackung), die sich in einer Schale passender Grösse befindet. Diese Schale liegt auf drei Wölbungen auf, die vom Rand des Versandbehältnisses hervorspringen. Sie liegt ausserdem auf dem Versandmedium auf, das das Gewebe durch die poröse Membrane während des Transports mit Nährstoffen versorgt. Diese Versandschale ist hermetisch in einem mit Hitze versiegelten Polyethylenbeutel (Sekundärverpackung), der 10 % Kohlendioxid enthält, eingeschlossen.
Abgabekategorie: A

Zulassungsinhaberin

Organogenesis Switzerland GmbH, 4153 Reinach

Stand der Information

Juni 2015

2019 ©ywesee GmbH
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