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Fachinformation zu Hemlibra®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Emicizumabum.
Hilfsstoffe: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hemlibra-Lösung zur subkutanen Injektion in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch, mit jeweils 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) oder 150 mg/1 ml (150 mg/ml) Emicizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hemlibra ist für die Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) und mit Faktor-VIII-Hemmkörpern (>5 BU in der Anamnese), die die Anwendung eines Bypass-Präparats erfordern, zur Verhinderung von Blutungsepisoden oder zur Reduzierung der Häufigkeit solcher Episoden indiziert. Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines
Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.
Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Empfohlene Dosierung (alle Patienten)
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen und danach 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, jeweils verabreicht als subkutane Injektion.
Art der Anwendung
Hemlibra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Verabreichung von Hemlibra muss unter hinreichend aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise: Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung»).
Die Injektion darf nur an den empfohlenen Stellen erfolgen: in das Abdomen, die Aussenseite des Oberarms und in den Oberschenkel (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»). Zur Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
Die Verabreichung der Hemlibra subkutanen Injektionslösung in den Oberarm muss durch eine Betreuungsperson oder eine medizinische Fachkraft erfolgen.
Ein Wechsel der Injektionsstelle kann zur Verhinderung oder Abschwächung von Reaktionen an der Injektionsstelle beitragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»). Die Hemlibra subkutane Injektionslösung darf nicht in Bereiche injiziert werden, an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse, Muttermale oder Narben aufweist.
Während der Behandlung mit Hemlibra sollten andere subkutan angewendete Arzneimittel vorzugsweise an anderen Körperstellen injiziert werden.
Verabreichung durch den Patienten und/oder die Betreuungsperson:
Hemlibra ist zur Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft vorgesehen. Wenn der Arzt es als angemessen ansieht, kann die subkutane Injektion von Hemlibra nach entsprechender Anweisung, durch den Patienten selbst bzw. durch die Betreuungsperson des Patienten vorgenommen werden.
Der Arzt und die Betreuungsperson müssen entscheiden, ob es angemessen ist, dass ein Kind Hemlibra selbst injiziert. Bei Kindern unter 7 Jahren wird eine Selbstinjektion nicht empfohlen.
Behandlungsdauer
Hemlibra ist zur prophylaktischen Langzeitbehandlung bestimmt.
Dosisanpassungen während der Behandlung
Für Hemlibra werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Verspätete oder ausgelassene Dosen
Wenn die planmässige wöchentliche subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 1 Jahr liegen keine Daten vor.
Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht. Die klinischen Studien zu Hemlibra enthielten nicht genügend Versuchspersonen ab dem Alter von 65 Jahren, um Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber jüngeren Versuchspersonen feststellen zu können.
Bei Patienten ab 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Hemlibra ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Emicizumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.
Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
Die Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden.
Falls während der prophylaktischen Behandlung mit Hemlibra Bypass-Präparate angewendet werden müssen, muss der Arzt stets das genaue Dosierungs- und Behandlungsschema mit dem Patienten und/oder der Betreuungsperson besprechen.
Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat
In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei 1,6% der Patienten (3/189) bzw. bei 8,3% der Patienten (3/36) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
Innerhalb von einer Woche nach Absetzen des aPCC wurde eine nachweisliche Besserung beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen der TMA wieder auf.
Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer TMA zu überwachen. Falls klinische Symptome und/oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine TMA hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der TMA müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat
In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei 1,1% der Patienten (2/189) bzw. bei 5,6% der Patienten (2/36) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
Keines der thrombotischen Ereignisse erforderte eine Behandlung mit Antikoagulanzien. Innerhalb eines Monats nach Absetzen des aPCC wurde nachweislich eine Besserung oder ein Abklingen beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen des thrombotischen Ereignisses wieder auf.
Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer Thromboembolie zu überwachen. Falls klinische Symptome, Bild- oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine Thromboembolie hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der thrombotischen Ereignisse müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
Hemlibra erhöht das Gerinnungspotenzial des Patienten. Daher ist möglicherweise eine geringere Dosis des Bypass-Präparats erforderlich als ohne Hemlibra-Prophylaxe. Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Bypass-Präparaten hängen von der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung eines aPCC ist zu vermeiden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten/-alternativen zur Verfügung. Wenn bei einem Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe die Gabe eines aPCC indiziert ist, darf die Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten. Wenn die Blutung durch die anfängliche aPCC-Gabe von bis zu 50 E/kg nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sind auf ärztliche Anweisung bzw. unter ärztlicher Aufsicht weitere Dosen des aPCC zu verabreichen. Die Gesamtmenge an aPCC darf jedoch in den ersten 24 Stunden der Behandlung 100 E/kg nicht überschreiten. Wenn eine weitere aPCC-Behandlung erwogen wird, die über eine Höchstdosis von 100 E/kg in den ersten 24 Stunden hinausgeht, muss der behandelnde Arzt das Risiko einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und einer Thromboembolie sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abwägen.
In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe, die nur den aktivierten rekombinanten humanen Faktor VII (rFVIIa) erhielten, keine Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie oder thrombotischen Ereignissen beobachtet.
Nach Beendigung der Hemlibra-Prophylaxe ist der Leitfaden für die Dosierung von Bypass-Präparaten noch mindestens 6 Monate lang weiter einzuhalten (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor
Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren, so beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor-VIII-Hemmkörpern verwendet werden. In Tabelle 1 sind auch die Labortests aufgeführt, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
Tabelle 1: Gerinnungstests, deren Ergebnisse von Hemlibra beeinflusst bzw. nicht beeinflusst werden

Ergebnisse, die von Hemlibra beeinflusst werden

Ergebnisse, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
Bethesda-Assays (auf der Gerinnung basierend) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern
Einstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Faktor-VIII-Aktivität)
Auf der aPTT basierende aktivierte Protein-C-Resistenz (APC-R)
Aktivierte Koagulationszeit (ACT)

Bethesda-Assays (bovin, chromogen) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern
Thrombinzeit (TZ)
Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ) basierende Einzelfaktor-Bestimmungen
Andere auf Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII*
Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische Verfahren)
Genetische Untersuchung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210)

* Wichtige Hinweise zu chromogenen Assays zur Bestimmung der FVIII-Aktivität siehe «Interaktionen».

Im Falle von Blutungsereignissen sollten Patienten, die eine Hemlibra-Prophylaxe erhalten, mit den verfügbaren Therapien behandelt werden. Die Behandlungsanweisungen für Bypass-Präparate finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme». Im Rahmen der Behandlung von Blutungsereignissen kann die engmaschige Überwachung durch einen Hämatologen erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche
Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit entsprachen denen, die bei Erwachsenen festgestellt wurden.

Interaktionen

Es wurden keine ausreichenden oder gut kontrollierten Arzneimittel-Interaktionsstudien zu Hemlibra durchgeführt.
Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass eine Arzneimittel-Interaktion zwischen Hemlibra und aPCC besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
Präklinische Versuche lassen vermuten, dass bei Kombination von Hemlibra und rFVIIa oder Faktor VIII die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität besteht. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist jedoch nicht bekannt.
Auswirkungen von Hemlibra auf Gerinnungstests
Hemlibra ersetzt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa). Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Tabelle 1»). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
Chromogene Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität können entweder mit humanen oder mit bovinen Gerinnungsproteinen hergestellt werden. Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren reagieren auf Hemlibra, schätzen das klinische hämostatische Potenzial von Hemlibra jedoch möglicherweise zu hoch ein. Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren reagieren hingegen nicht auf Hemlibra (keine gemessene Aktivität) und können eingesetzt werden, um die Aktivität von endogenem oder infundiertem Faktor VIII zu überwachen oder die Konzentration von Anti-FVIII-Hemmkörpern zu bestimmen.
Hemlibra bleibt auch in Gegenwart von Hemmkörpern gegen Faktor VIII aktiv und führt daher bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zu falsch-negativen Ergebnisse für die funktionale Hemmung von Faktor VIII. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit bovinem Faktor VIII verwendet werden, der gegenüber Hemlibra unempfindlich ist.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Hemlibra können Auswirkungen auf Gerinnungstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis fortbestehen (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Empfängnisverhütung
Gebärfähige Frauen, die mit Hemlibra behandelt werden, müssen während und mindestens 6 Monate nach Ende der Anwendung von Hemlibra zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Hemlibra bei Schwangeren vor. Zu Hemlibra wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hemlibra bei Verabreichung an schwangere Frauen dem Fetus schaden kann und ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Hemlibra darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt.
Wehen und Entbindung
Die Sicherheit von Hemlibra während der Wehen und der Entbindung wurde nicht untersucht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Emicizumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Säuglings ist ebenso zu berücksichtigen wie die klinische Notwendigkeit der Hemlibra-Behandlung für die Mutter und mögliche unerwünschte Wirkungen von Hemlibra oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den Säugling.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass die Behandlung mit Hemlibra zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führt, die die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von zwei klinischen Studien der Phase III (Studie BH29884 und Studie BH29992) und einer klinischen Studie der Phase I/II (Studie ACE002JP), bei denen insgesamt 189 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 94 (50%) Erwachsene (≥18 Jahre), 38 (20%) Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), 55 (29%) Kinder (≥2 bis <12 Jahre) und 2 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4%) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 38 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
Insgesamt vier der Patienten (2,1%), die in den klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie, Hautnekrose und oberflächliche Thrombophlebitis sowie Reaktionen an der Injektionsstelle.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Sinus-cavernosus-Thrombose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombotische Mikroangiopathie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Durchfall.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautnekrose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (10%)
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19%)
Häufig: Pyrexie.
Beschreibung der Interaktion zwischen der Behandlung mit Emicizumab und aPCC in zulassungsrelevanten klinischen Studien
Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 79 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC. Davon wurde in acht Fällen (10,1%) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 67,1% aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von <100 E/kg.
Tabelle 2: Übersicht der aPCC-Behandlungen* in den Studien BH29884 und BH29992

Dauer der aPCC-Behandlung

Durchschnittliche Gesamtmenge des aPCC über 24 Stunden (E/kg/24 Stunden)

<50

50–100

>100

<24 Stunden

6

47

13

24–48 Stunden

0

3

1b

>48 Stunden

1

1

7a,a,a,b

* Ein einzelner Fall einer aPCC-Behandlung ist definiert als sämtliche aPCC-Dosen, die ein Patient aus beliebigen Gründen erhalten hat, bis ein behandlungsfreier Zeitraum von 36 Stunden eintrat.
a Thrombotische Mikroangiopathie
b Thrombotisches Ereignis
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die am häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (7,4%), Juckreiz an der Injektionsstelle (5,3%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (5,3%).

Überdosierung

Zu Überdosierungen mit Hemlibra liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Eine versehentliche Überdosierung kann zu einer Hyperkoagulabilität führen.
Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen sofort ihren Arzt informieren und sind engmaschig zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BX06
Wirkungsmechanismus
Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper mit einer bispezifischen Antikörperstruktur, der sowohl an Faktor IXa als auch Faktor X bindet und mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt wird. Emicizumab bildet eine Brücke zwischen aktiviertem Faktor IX und Faktor X und stellt dadurch die Funktion des fehlenden aktivierten Faktors VIII, der für eine wirksame Hämostase benötigt wird, wieder her.
Emicizumab weist keine strukturelle Beziehung oder sequenzielle Homologie zu Faktor VIII auf und induziert oder verstärkt daher nicht die Bildung von direkten Hemmkörpern gegen Faktor VIII.
Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.
Klinische Studien
Studie BH29884
Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Bei suboptimaler Wirksamkeit (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen) war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert.
53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (<9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Präparaten behandelten worden waren, wurden Arm C zugeteilt und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.
Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist. Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
In der Studie wurde auch die Wirksamkeit einer wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zur Wirksamkeit früherer episodischer (bei Bedarf) und prophylaktischer Gaben von Bypass-Präparaten (separater Vergleich) bei Patienten untersucht, die vor der Rekrutierung an der NIS (Arm A bzw. C) teilgenommen hatten. In den Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS aufgenommen, da bei diesen in beiden Zeiträumen Blutungs- und Behandlungsdaten auf derselben Granularitätsebene erfasst wurden.
Ergebnisse der Studie BH29884 in Bezug auf die Wirksamkeit
In Studie BH29884 wurden alle primären und sekundären Ziele erreicht (siehe Tabelle 3 und 4).
Tabelle 3: Studie BH29884: Wirksamkeit im Überblick (Intent-To-Treat-Population)

Endpunkt

Arm B: episodische Gabe von Bypass-Präparaten

Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich

n = 18

n = 35

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% Reduktion (RR), p-Wert

87% (0,13), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

Mediane ABR (IQR)

18,8 (12,97; 35,08)

0 (0; 3,73)

Alle Blutungen*

ABR (95-%-KI)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% Reduktion (RR), p-Wert

80% (0,20), <0,0001

Behandelte Spontanblutungen*

ABR (95-%-KI)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% Reduktion (RR), p-Wert

92% (0,08), <0,0001

Behandelte Gelenkblutungen*

ABR (95-%-KI)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% Reduktion (RR), p-Wert

89% (0,11), 0,0050

Behandelte Blutungen in Zielgelenke*

ABR ((95-%-KI)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% Reduktion (RR), p-Wert

95% (0,05), 0,0002

* Die wichtigsten sekundären Studienendpunkte sind in dem hierarchischen Testverfahren eingebunden.
Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen.
Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum.
Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen.
Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen.
Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.

Tabelle 4: Studie BH29884: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)

Endpunkt

Arm CNIS: vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat

Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich

n = 24

n = 24

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

Mediane ABR (IQR)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% Reduktion
(RR), p-Wert

79%
(0,21), 0,0003

Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen.
Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.
Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen.
Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko, IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.

Studie BH29992 (Zwischenauswertung)
Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter <12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht <40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
In der Studie wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bewertet und bei den Patienten, die vor der Rekrutierung an der NIS (Intra-Patienten-Vergleich) teilgenommen hatten, wurde die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra mit der Wirksamkeit der vorangegangenen episodischen oder prophylaktischen Behandlung mit Bypass-Präparaten verglichen.
Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 60 männliche Patienten an der klinischen Studie teil: 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
Ergebnisse der Studie BH29992 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
Die Ergebnisse der Zwischenauswertung von Studie BH29992 in Bezug auf die Wirksamkeit sind nachstehend zusammengefasst. 57 Patienten im Alter von <12 Jahren standen für eine Auswertung in Bezug auf die Wirksamkeit zur Verfügung; die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 23 Patienten im Alter von <12 Jahren berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 5). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 38,1 Wochen (Spanne: 12,7 – 41,6).
Tabelle 5: Studie BH29992: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)

Endpunkt

1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich

a ABR* (95-%-KI)

d Mediane ABR (IQR)

% 0 Blutungen (95-%-KI)

b n=

23

23

23

Behandelte Blutungen

0,2 (0,06; 0,62)

0,0 (0,00; 0,00)

87,0 (66,4; 97,2)

Alle Blutungen

2,9 (1,75; 4,94)

1,5 (0,00; 4,53)

34,8 (16,4; 57,3)

Behandelte Spontanblutungen

0,1 (0,001; 0,47)

0,0 (0,00; 0,00)

95,7 (78,1; 99,9)

Behandelte Gelenkblutungen

0,1 (0,001; 0,47)

0,0 (0,00; 0,00)

95,7 (78,1; 99,9)

Behandelte Blutungen im Zielgelenk

c Nicht abschätzbar

0,0 (0,00; 0,00)

100,0 (85,2; 100,0)

a Berechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression).
b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie BH29992 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 23), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte.
c Es wurden keine Behandlungen von Blutungen im Zielgelenk angegeben.
d Berechnete ABR.
Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen.
Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.

In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 13 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (99%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
Tabelle 6: Studie BH29992: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)

Endpunkt

Vorangegangene Behandlung mit Bypass-Präparaten

1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich

n=13

n=13

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

17,2 (12,38; 23,76)

0,2 (0,06; 0,76)

% Reduktion
RR (95-%-KI)

99%
0,01 (0,004; 0,044)

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

7,7 (0,2; 36,0)

84,6 (54,6; 98,1)

Mediane ABR (IQR)

14,3 (11,02; 24,35)

0,0 (0,00; 0,00)

Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).
Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.
Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie BH29992 teilgenommen hatten.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko.
Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.

Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. Antikörper gegen Hemlibra (anti-drug antibodies, ADAs) wurden bei wenigen Patienten beobachtet, die an klinischen Studien mit Hemlibra teilnahmen, einschliesslich ADAs, welche die Aktivität von Hemlibra beeinträchtigten. Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Die Gegenwart von ADAs hatte keinen klinisch ersichtlichen Einfluss auf die Sicherheit.
Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 141 Hämophilie-A-Patienten ermittelt. Im Anschluss an die populationspharmakokinetische Analyse wurden bei den an Studie BH29992 beteiligten Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A zusätzliche deskriptive Plasma-Talspiegel-Daten gesammelt.
Absorption
Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten betrug 1,7 Tage.
Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 54,6 ± 14,3 µg/ml an. Bei der anschliessenden wöchentlichen Gabe von 1,5 mg/kg blieben die Plasma-Talspiegel auf einem Wert von ca. 50 µg/ml.
Der vorhergesagte Mittelwert (±SD) für CTal und Cmax im Steady State betrug 52,2 ± 13,5 µg/ml bzw. 56,5 ± 13,5 µg/ml. Das mittlere (±SD) Verhältnis von Cmax zu CTal im Steady State betrug 1,07 ± 0,03.
Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 0,25 mg/kg Emicizumab an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d.h. 7,4 l bei einem 70 kg schweren Erwachsenen). Emicizumab ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 11,4 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Emicizumab wurde nicht untersucht. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse abgebaut und dann ausgeschieden oder vom Körper wiederverwertet.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 0,25 mg/kg an gesunde Probanden betrug die Gesamtclearance von Emicizumab 3,26 ml/kg/Tag (d.h. 0,228 l/Tag bei einem 70 kg schweren Erwachsenen) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.
Nach einer einzelnen subkutanen Injektion betrug die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 4 bis 5 Wochen.
Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,244 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 27,8 Tage.
Dosislinearität
Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Kinder und Jugendliche
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 19 Kinder (<12 Jahre) und 36 Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Zusätzlich wurde bei 55 Kindern (≥2 Jahre bis ≤12 Jahre) und zwei Kleinkindern (1 Monat bis ≤2 Jahre) eine deskriptive Auswertung der in Studie BH29992 erhobenen pharmakokinetischen Daten durchgeführt. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Ältere Patienten
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die drei Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die Clearance nahm mit steigendem Alter zu, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte. Es war keine Dosisanpassung in Bezug auf diesen demografischen Faktor erforderlich.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, die auch Endpunkte in Bezug auf die Sicherheitspharmakologie und Reproduktionstoxizität einschlossen, liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Ermittlung des karzinogenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
Genotoxizität
Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
Fertilität
In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden, sowie in einer 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.
Reproduktionstoxikologie
Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.

Sonstige Hinweise

In einer In-vitro-Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.
Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
Hemlibra-Lösung ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, gebrauchsfertige Lösung zur subkutanen Injektion, die nicht verdünnt werden muss.
Die Hemlibra-Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Hemlibra ist eine farblose bis schwach gelbliche Lösung. Falls Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind, ist die Hemlibra-Lösung zu verwerfen.
Die Durchstechflaschen mit Hemlibra-Injektionslösung sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel und eine Injektionsnadel erforderlich.
Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1-ml-Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2- bis 3-ml-Spritze zu verwenden.
Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten «Gebrauchsanweisungen» zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen.
Die Auswahlkriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Überlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.
Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen und Nadeln beobachtet.
Entsorgung von Spritzen/Nadeln
Bei der Benutzung und Entsorgung von Spritzen sind die folgenden Verfahren genau einzuhalten:
·Kanülen und Spritzen nie mehrmals verwenden.
·Alle Kanülen und Spritzen sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
Entsorgung von nicht verbrauchten/abgelaufenen Arzneimitteln
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; auch die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wo etablierte Sammelsysteme vorhanden sind, sollten diese genutzt werden. Nicht verbrauchte/abgelaufene Arzneimittel sind gemäss den lokal geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66694 (Swissmedic).

Packungen

Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

November 2018.

2018 ©ywesee GmbH
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