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Fachinformation zu Spiolto® Respimat® (wiederverwendbar):Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Präklinische Daten

Toxizität bei einmaliger Verabreichung
In den für die Kombination Tiotropium + Olodaterol an Mäusen und Ratten durchgeführten Studien zur Toxizität bei einmaliger Inhalation mit drei Dosisverhältnissen wurde eine geringe akute Toxizität nachgewiesen. Bei Mäusen betrug die ungefähre letale Dosis (ALD) 34,8+36,6 mg/kg für Tiotropium+Olodaterol im Verhältnis 1:1. Bei Ratten traten keine Todesfälle auf, daher betrugen die ALD >17,9+18,8 mg/kg für Tiotropium/Olodaterol im Verhältnis 1:1.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zur Toxizität bei wiederholter Inhalation für die Kombination Tiotropium + Olodaterol wurden Studien an Ratten (4 Wochen) und Hunden (bis zu 13 Wochen) mit unterschiedlichen Dosisverhältnissen durchgeführt. In den 13wöchigen Studien an Hunden waren die Entwicklung des Körpergewichts, klinische Zeichen, Veränderungen im kardiovaskulären System und der entsprechenden Enzymaktivitäten sowie makroskopische und mikroskopische Pathologiebefunde charakteristisch für beta2-agonistische und anticholinerge Effekte. In den 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem Dosisverhältnis 1:1 für Tiotropium/Olodaterol betrugen die NOAEL 14+16 μg/kg/Tag.
Reproduktionstoxizität
Für die Kombination wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
Tiotropium: In den Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen und Ratten wurden schädliche Auswirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. In einer allgemeinen Studie zur Reproduktionstoxizität und Fertilität an Ratten gab es in keiner Dosisstufe Hinweise auf eine Störung der Fertilität oder des Paarungsverhaltens der behandelten Elterntiere oder deren Nachkommen.
Olodaterol: Bei Ratten traten nach der Inhalation von Dosen bis zu 1054 μg/kg/Tag (mehr als das 2600-fache der human-therapeutischen Exposition [AUC(0-24h)] bei einer Dosis von 5 μg) keine teratogenen Effekte auf. Bei trächtigen NZW-Kaninchen zeigte sich nach inhalativer Verabreichung einer Olodaterol-Dosis von 2489 μg/kg/Tag (ca. das 7130-fache der humantherapeutischen Exposition bei einer Dosis von 5 μg bezogen auf die AUC0-24) eine fetale Toxizität, wie sie typischerweise nach Beta-Adrenozeptor-Stimulation auftritt; u.a. wurden ungleichmässige Verknöcherung, verkürzte/verkrümmte Knochen, teilgeöffnete Augen, Gaumenspalte und kardiovaskuläre Veränderungen beobachtet. Nach einer Inhalationsdosis von 974 μg/kg/Tag (etwa das 1353fache der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) traten keine signifikanten Effekte auf. Bei Ratten zeigte sich nach der Inhalation von Dosen bis zu 3068 μg/kg/Tag (ca. das 2332fache der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität oder der frühen Embryonalentwicklung.
In der F1-Generation von Ratten wurden nach Inhalation von Dosen bis zu 3665 μg/kg/Tag (ca. das 2332fache der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) keine Effekte auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder der Anzahl der Lebendimplantate bis zum Gestationstag 14/15/16 beobachtet.
Genotoxizität
Untersuchungen zur invitro-Mutagenität der Einzelsubstanzen Tiotropium bzw. Olodaterol ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential. In einem in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten war die Kombination Tiotropium+Olodaterol nach Inhalation von Dosen bis zu 2266+2174 μg/kg/Tag über 4 Wochen (Dosisverhältnis 1:1) frei von genotoxischem Potential.
Kanzerogenität
Für die Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Tiotropium: zeigte in entsprechenden Studien an Mäusen und Ratten keinerlei kanzerogenes Potential.
Olodaterol: die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte bei Expositionen, die etwa das 2235fache bzw. 715fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, klassen- und nagetierspezifische Leiomyome im Mesovarium. Die lebenslange Behandlung von Mäusen induzierte bei Expositionen, die etwa das 477fache bis 3596fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, Tumore in der glatten Uterusmuskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) sowie fokale Keimstrang-Stromahyperplasien und fokale luteale Hyperplasien im Ovar. Auch dies gilt als Klasseneffekt bei Nagetieren nach Mehrfachgabe. Beide Studien lassen hinsichtlich Kanzerogenität und chronischer Toxizität keine besonderen Gefahren von Olodaterol für den Menschen erkennen.
Im in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten nach Inhalation (bis zum ca. 1092fachen der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) und den invitro-Tests zur Mutagenität (Ames-Test, Test an Lymphomzellen der Maus) war Olodaterol auch in sehr hohen Dosen frei von genotoxischem Potential. Bei Ratten wurde nach intravenöser Gabe von Dosen, die mindestens das 5500fache der 5 μg-Dosis (bezogen auf die AUC(0-24h)) betrugen, ein vermehrtes Auftreten von Mikronuklei beobachtet, was möglicherweise auf eine arzneimittelbedingte (kompensatorische) Erythropoese zurückzuführen ist.

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