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Fachinformation zu Spiriva® Respimat® (wiederverwendbar):Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii chloridum. Excip. ad solut. pro dosi.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Die abgegebene Dosis beträgt 2,5 Mikrogramm Tiotropium pro Hub, entsprechend 3,124 Mikrogramm Tiotropiumbromid-Monohydrat.
Die abgegebene Dosis ist die Menge, die für den Patienten nach Passieren des Mundstücks verfügbar ist.
Klare, farblose Inhalationslösung

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Spiriva Respimat ist indiziert als dauerhaft einzusetzender Bronchodilatator bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Patrone kann nur in den Spiriva Respimat Inhalator eingeführt und mit diesem verwendet werden (siehe unten: Art der Anwendung).
Die empfohlene Dosis soll nicht überschritten werden.
Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Tiotropium entsprechend der Inhalation von 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator, einmal täglich zur gleichen Tageszeit.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden.
Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
Leberinsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Tiotropium sollte deshalb bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.
Kinder und Jugendliche:
Spiriva Respimat wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
Art der Anwendung
Um die richtige Anwendung des Arzneimittels zu gewährleisten, sollte dem Patienten der Gebrauch des Inhalators durch einen Arzt oder medizinisch-pharmazeutisches Fachpersonal gezeigt werden. In der Patienteninformation wird die genaue Gebrauchsanweisung für den Spiriva Respimat Inhalator abgebildet.

Kontraindikationen

Spiriva Respimat ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropiumbromid, Atropin oder einem seiner Derivate, wie z.B. Ipratropium oder Oxitropium, oder gegenüber einem der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung: Hilfsstoffe»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung sollte Tiotropiumbromid weder zur Erstbehandlung akuter Bronchospasmen noch zur Linderung akuter Symptome eingesetzt werden. Bei einem akuten Anfall sollte ein schnell wirkender Beta2-Agonist verwendet werden.
Nach der Anwendung von Tiotropiumbromid Inhalationslösung sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.
Aufgrund seiner anticholinergen Aktivität sollte Tiotropiumbromid bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung nur mit Vorsicht angewendet werden.
Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.
In folgenden Situationen liegt für Tiotropium nur begrenzte klinische Erfahrung vor: Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung, Nierenfunktionsstörung mit Kreatininwerten >176 µmol/L und/oder einer Clearance ≤50 ml/Min., Hepatopathie mit ASAT oder ALAT >80 IU/L, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung und Herzinsuffizienz, die stationärer Behandlung bedurfte.
Solche Patienten waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen, und die genannten Erkrankungen können von der anticholinergen Wirkungsweise betroffen sein.
Da die Plasmakonzentration mit nachlassender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min) ansteigt, sollte Tiotropiumbromid nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen ein potenzielles Risiko überwiegt. Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass die Inhalationslösung nicht in die Augen gelangt. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder Missempfinden, vorübergehend verschwommenem Sehen, Augenhalos oder unwirklichem Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut und Hornhautödem führen kann. Wenn zwei oder mehrere dieser Symptome gleichzeitig auftreten, sollte die Anwendung von Tiotropiumbromid abgebrochen und unverzüglich ein Augenarzt aufgesucht werden.
Mundtrockenheit, wie sie unter Therapie mit Anticholinergika beobachtet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen.
Tiotropiumbromid sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden (siehe «Überdosierung»).
Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) wird die Anwendung von Spiriva Respimat nicht empfohlen. Wenn Spiriva Respimat bei Patienten mit zystischer Fibrose angewendet wird, kann dies die Symptome der zystischen Fibrose verstärken (z.B. schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, pulmonale Exazerbationen, Atemwegsinfekte).

Interaktionen

Obwohl keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt wurden, wurde Tiotropiumbromid zusammen mit anderen Arzneimitteln ohne Anzeichen von Arzneimittel-Wechselwirkungen angewendet. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich u.a. um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide die üblicherweise bei der Behandlung von COPD angewendet werden.
In einer Studie zur Untersuchung der systemischen Verfügbarkeit wurde bei COPD-Patienten im «steady state» unter einer Mono-Behandlung mit Tiotriopum18 mcg beziehungsweise Salmeterol DPI 2× 50 mcg eine praktisch gleiche Exposition für die involvierten Wirkstoffe gefunden, wie bei einer Behandlung mit der freien Kombination.
Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropiumbromid und anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Es wird angenommen, dass Tiotropium aktiv durch bisher nicht identifizierte Kationen-Transporter ausgeschieden wird. Interaktionen mit Kationen-Transportern werden allgemein vor allem bei Cimetidin, Trimethoprim und Protease-Inhibitoren beschrieben. Für Tiotropium liegt eine Interaktionsstudie mit Cimetidin (therapeutische steady state Konzentrationen) vor. Darunter nahm die Tiotropium-Clearance (einmalige i.v. Verabreichung in quasi supratherapeutischer Dosis) um rund 20% ab und die Exposition (AUC0-4h) um rund 20% zu. Unter Ranitidin wurde dagegen keine Interaktion beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen in der Anwendung von Tiotropium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber soll eine Anwendung von Spiriva Respimat während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tiotropiumbromid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Nagetieren haben gezeigt, dass Tiotropiumbromid nur in geringer Menge in die Muttermilch ausgeschieden wird. Spiriva Respimat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Tiotropiumbromid ist eine langwirksame Substanz. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Spiriva Respimat beendet oder beides fortgeführt werden soll, sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Behandlung mit Spiriva Respimat für die Stillende getroffen werden.
Fertilität
Klinische Daten zur Fertilität liegen für Tiotropium nicht vor. Eine nicht-klinische Studie mit Tiotropium zeigte keinen Hinweis auf negative Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Auftreten von Schwindel oder verschwommenem Sehen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Viele der aufgeführten Nebenwirkungen können auf die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid zurückgeführt werden.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen basieren auf dem Vorkommen dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Ereignisse, die Tiotropium zugeordnet werden), die in den gepoolten Tiotropiumgruppen von 7 Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei COPD (3'282 Patienten) mit einer Behandlungsdauer von 4 Wochen bis zu einem Jahr, beobachtet wurden.
Bei den Häufigkeitsangaben zu den in den Studien beobachteten Ereignissen, die Tiotropium zugeordnet wurden, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); Sehr selten (<1/10'000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse/MedDRA-Terminologie

Häufigkeit bei COPD

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Dehydrierung

nicht bekannt

Störungen des Nervensystems

Schwindel

gelegentlich

Kopfschmerzen

gelegentlich

Insomnie

selten

Augenerkrankungen

Glaukom

selten

Erhöhter Augeninnendruck

selten

Verschwommenes Sehen

selten

Herzerkrankungen

Vorhofflimmern

selten

Palpitationen

selten

Supraventrikuläre Tachykardien

selten

Tachykardie

selten

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Husten

gelegentlich

Pharyngitis

gelegentlich

Dysphonie

gelegentlich

Epistaxis

selten

Bronchospasmus

selten

Laryngitis

selten

Sinusitis

nicht bekannt

Gastro-intestinale Störungen

Mundtrockenheit

häufig

Obstipation

gelegentlich

Oropharyngeale Candidose

gelegentlich

Dysphagie

selten

Gastro-ösophagialer Reflux

selten

Karies

selten

Gingivitis

selten

Glossitis

selten

Stomatitis

nicht bekannt

Intestinale Obstruktion, einschliesslich paralytischem Ileus

nicht bekannt

Übelkeit

nicht bekannt

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes, Störungen des Immunsystems

Hautausschlag (Rash)

gelegentlich

Pruritus

gelegentlich

Angioneurotisches Ödem

selten

Urtikaria

selten

Hautinfektionen, Hautulkus

selten

Trockene Haut

selten

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Reaktionen vom Soforttyp)

nicht bekannt

Anaphylaktische Reaktion

nicht bekannt

Muskelskelettsystem

Gelenkschwellung

nicht bekannt

Störungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Harnverhalt

gelegentlich

Dysurie

gelegentlich

Harnwegsinfekte

selten

Angaben zu ausgewählten Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Prüfungen mit COPD-Patienten wurden unter den Nebenwirkungen am häufigsten anticholinerge Effekte beobachtet, wie z.B. Mundtrockenheit (bei ca. 2,9% der Patienten).
In 7 klinischen Prüfungen mit COPD-Patienten brachen 3 von 3'282 mit Tiotropium behandelten Patienten (0,1%) die Studie wegen Mundtrockenheit ab.
Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund des anticholinergen Effektes gehören Glaukom, Verstopfung und Darmobstruktion einschliesslich paralytischem Ileus, sowie Harnverhalt.
Besondere Patientengruppen
Mit fortgeschrittenem Alter ist eine Zunahme der anticholinergen Effekte möglich.

Überdosierung

In hohen Dosen kann Tiotropiumbromid zu anticholinergen Symptomen führen.
Bei gesunden Probanden traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis zu 340 Mikrogramm Tiotropiumbromid auf. Bei einer Dosierung von bis zu 40 Mikrogramm Tiotropium Inhalationslösung über 14 Tage wurden bei den gesunden Probanden ausser Mund- und Rachentrockenheit sowie trockener Nasenschleimhaut (deutliche Reduzierung des Speichelflusses ab dem 7. Tag) keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03BB04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika;
Wirkmechanismus
Tiotropium ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Es weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Atemwegen bindet Tiotropiumbromid kompetitiv und antagonistisch reversibel an den M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur; antagonisiert dort die cholinerge (bronchokonstriktive) Wirkung von Acetylcholin, was zu einer Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Die Wirkung war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Tiotropium handelt es sich primär um eine direkte Wirkung am Wirkungsort und nicht um eine systemische Wirkung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Tiotropium dissoziiert insbesondere von M3-Rezeptoren langsam und weist eine signifikant längere Dissoziationshalbwertszeit als Ipratropium auf. Die Dissoziation von M2-Rezeptoren ist schneller als die von M3-Rezeptoren, was sich in in-vitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorsubtypenselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei COPD
Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm umfasste zwei 1-jährige, zwei 12-wöchige und zwei 4-wöchige randomisierte, doppelblinde Studien an 2'901 COPD-Patienten (von denen 1'038 eine Dosis von 5 Mikrogramm Tiotropium erhielten). Die 1-Jahres-Programme bestanden aus zwei Placebo-kontrollierten Prüfungen. Die beiden 12-Wochen-Studien waren sowohl aktiv (Ipratropium-) als auch Placebo-kontrolliert. In allen sechs Studien wurde die Lungenfunktion untersucht. Zusätzlich wurden in den beiden 1-jährigen Studien die Entwicklung von Dyspnoe, gesundheitsbezogener Lebensqualität und der Einfluss auf Exazerbationen untersucht.
Placebo-kontrollierte Studien
Lungenfunktion
Die einmal tägliche Anwendung von Tiotropium Inhalationslösung führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche FEV1-Verbesserung nach 30 Minuten: 0,113 l; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,102-0,125 l; p <0,0001). Diese hielt im Steady State für die Dauer von 24 Stunden an: durchschnittliche FEV1-Verbesserung im Vergleich zu Placebo 0,122 l; 95% KI: 0,106-0,138 l; p <0,0001.
Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb von einer Woche erreicht.
Spiriva Respimat verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (Peak Flow Wert) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche PEFR-Verbesserung: durchschnittliche Verbesserung am Morgen 22 L/min; 95% KI: 18 bis 55 L/min, p <0,0001; abends 26 L/min; 95% KI: 23 bis 30 L/min, p <0,0001). Die Anwendung von Spiriva Respimat führte im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion an bronchodilatatorischer Notfallmedikation (durchschnittliche Verbesserung in der Anwendung nach Bedarf um 0,66 Anwendungen pro Tag, 95% KI: 0,51 bis 0,81 Anwendungen pro Tag, p <0,0001).
Die bronchodilatatorische Wirkung von Spiriva Respimat blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über ein Jahr Anwendungsdauer bestehen.
Dyspnoe, gesundheitsbezogene Lebensqualität, COPD-Exazerbationen in Langzeitstudien über 1 Jahr
Dyspnoe
Spiriva Respimat verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnoea Index) im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche Verbesserung 1,05 Einheiten; 95% KI: 0,73-1,38 Einheiten, p <0,0001). Die Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraumes bestehen.
COPD-Exazerbationen
In drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 1-Jahres-Studien führte die Behandlung mit Spiriva Respimat zu einem signifikant reduzierten Risiko einer COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo. COPD-Exazerbationen wurden definiert als «ein Komplex bestehend aus mindestens zwei respiratorischen Ereignissen/Symptomen über eine Dauer von drei Tagen oder mehr, mit der Notwendigkeit einer Änderung der Behandlung (Verschreibung von Antibiotika und/oder systemischen Kortikosteroiden und/oder eine bedeutende Änderung der verschriebenen Atemwegsmedikamente)».
Die Behandlung mit Spiriva Respimat führte zu einem reduzierten Risiko einer Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation (signifikant in einer entsprechend gepowerten grossen Exazerbationsstudie).
Die gepoolte Analyse von zwei Phase-III-Studien und die separate Analyse einer zusätzlichen Exazerbationsstudie werden in Tabelle 1 gezeigt. Alle Atemwegsmedikamente ausser Anticholinergika und langwirksamen Beta-Agonisten waren als Begleitmedikation erlaubt, d.h. schnell wirksame Beta-Agonisten, inhalative Kortikosteroide und Xanthine. Langwirksame Beta-Agonisten waren in der Exazerbationsstudie zusätzlich erlaubt.
Tabelle 1: Statistische Analyse der COPD-Exazerbationen und der Hospitalisierungen aufgrund von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit mittelgradiger bis sehr schwerer COPD

Studie
(NSpiriva, NPlacebo)

Endpunkt

Spiriva Respimat

Placebo

% Risikoreduktion (95% KI)a

p-Wert

1-jährige Phase-III-Studien, gepoolte Analyse d
(670, 653)

Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation

160 a

86 a

29
(16 bis 40) b

<0,0001b

Mittlere Inzidenzrate der Exazerbationen pro Patientenjahr

0,78 c

1,00 c

22
(8 bis 33) c

0,002c

Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation

25
(-16 bis 51) b

0,20 b

Mittlere Inzidenzrate der Hospitalisierungen aufgrund von Exazerbationen pro Patientenjahr

0,09 c

0,11 c

20
(-4 bis 38) c

0,096 c

1-jährige Phase-IIIb- Exazerbations-studie
(1'939, 1'953)

Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation

169 a

119 a

31
(23 bis 37) b

<0,0001 b

Mittlere Inzidenzrate der Exazerbationen pro Patientenjahr

0,69 c

0,87 c

21
(13 bis 28) c

<0,0001 c

Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation

27
(10 bis 41) b

0,003 b

Mittlere Inzidenzrate der Hospitalisierungen aufgrund von Exazerbationen pro Patientenjahr

0,12 c

0,15 c

19
(7 bis 30) c

0,004 c

a Zeit bis zum ersten Ereignis: Behandlungstage, nach denen bei 25% der Patienten mindestens eine COPD-Exazerbation/Hospitalisierung aufgrund einer Exazerbation auftrat.
In Studie A trat bei 25% der Placebo-Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 112 auf, während unter Spiriva Respimat bei 25% der Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 173 auftrat (p = 0,09).
In der Studie B trat bei 25% der Placebo-Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 74 auf, während unter Spiriva Respimat bei 25% der Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 149 auftrat (p <0,0001).
b Hazard Ratios wurden anhand eines Cox Proportional Hazard Modell geschätzt. Der Prozentsatz der Risikoreduktion beträgt 100 × (1 - Hazard Ratio).
c Poisson Regression. Risikoreduktion beträgt 100 × (1 - Rate Ratio).
d Das Poolen wurde beim Studiendesign spezifiziert. Die Exazerbationsendpunkte wurden in Einzelanalysen der beiden 1-Jahres-Studien signifikant verbessert.
Aktiv-kontrollierte Tiotropium-Langzeitstudie
Zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler wurde eine grosse randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie mit einer Beobachtungsdauer bis zu 3 Jahren durchgeführt. 5'711 Patienten erhielten Spiriva Respimat, 5'694 Patienten erhielten Spiriva HandiHaler. Die primären Endpunkte waren: Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, Zeit bis zum Tod (beliebiger Ursache), sowie in einer Substudie mit 906 Patienten die FEV1-Tiefstwerte vor der nächsten Anwendung.
Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war unter Spiriva Respimat und unter Spiriva HandiHaler numerisch vergleichbar (Hazard Ratio Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; 95% KI: 0,93-1,03). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug bei Spiriva Respimat 756 Tage und bei Spiriva HandiHaler 719 Tage.
Die bronchodilatatorische Wirkung von Spiriva Respimat hielt über 120 Wochen an, vergleichbar zum Spiriva HandiHaler. Der mittlere Unterschied im FEV1-Tiefstwert von Spiriva Respimat versus Spiriva HandiHaler betrug -0,010 l (95% KI: -0,038 bis +0,018 l).
In der Post-Marketing-Studie TIOSPIR zum Vergleich von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler war die Gesamtmortalität, einschliesslich Nachverfolgung des Vitalstatus, vergleichbar (Hazard Ratio Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; 95% KI: 0,84-1,09), bei einer Behandlungsdauer von 13'135 bzw. 13'050 Patientenjahren.
In den Placebo-kontrollierten Studien mit Nachverfolgung des Vitalstatus bis zum Ende der vorgesehenen Behandlungsperiode ergab sich unter der Therapie mit Spiriva Respimat eine numerische Zunahme der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo (Rate Ratio: 1,33; 95% KI: 0,93-1,92), bei einer Behandlungsdauer mit Spiriva Respimat von 2'574 Patientenjahren. Die erhöhte Mortalität wurde bei Patienten mit bekannter Herzrhythmusstörung beobachtet. Unter der Therapie mit Spiriva HandiHaler ergab sich eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 13% (Hazard Ratio Tiotropium/Placebo, einschliesslich Nachverfolgung des Vitalstatus: 0,87; 95% KI: 0,76-0,99), bei einer Behandlungsdauer mit Spiriva HandiHaler von 10'927 Patientenjahren. Weder in der Placebo-kontrollierten Studie mit Spiriva HandiHaler noch in der TIOSPIR-Studie zum Vergleich von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler wurde in der Subgruppe der Patienten mit bekannter Herzrhythmusstörung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko beobachtet.
Kinder und Jungendliche
Spririva Respimat wurde bei Jugendliche unter 18 Jahren nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Tiotropiumbromid ist eine nicht chirale quartäre Ammonium-Verbindung und in Wasser nur schwer löslich. Tiotropiumbromid wird als Inhalationslösung mittels Respimat Inhalator angewendet. Annähernd 40% der inhalierten Dosis wird in der Lunge, dem Zielorgan, deponiert. Die verbleibende Dosis gelangt in den Gastrointestinaltrakt. Ein Teil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.
Absorption
Nach Inhalation durch junge gesunde Probanden zeigten Daten zur Urinausscheidung, dass annähernd 33% der mit dem Respimat inhalierten Dosis den systemischen Blutkreislauf erreichen. Orale Tiotropiumbromid-Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3% auf. Ein Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Resorption dieser quartären Ammonium-Verbindung ist nicht zu erwarten. Die maximale Tiotropium-Plasmakonzentration wurde 5-7 Minuten nach Inhalation beobachtet. Vergleichende Daten zur sytemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder dem HandiHaler ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Im Steady State wurde bei COPD-Patienten unter Behandlung mit 2 Hüben Respimat (5 mcg) ein Spitzen-Plasmaspiegel von Tiotropium von 10,5 pg/ml erreicht. Dieser Wert fiel einem Multikompartimentmodell folgend schnell ab. Die tiefste Plasmakonzentration im Steady State betrug 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12.9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1.71 pg/ml.
Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie bei COPD-Patienten gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler, während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31% höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss).
Distribution
Die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffes beträgt 72%, das Verteilungsvolumen 32 l/kg. Örtliche Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in einem bedeutenden Masse passiert.
Metabolismus
Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich in der Tatsache, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropiumbromid wird nicht-enzymatisch zu Alkohol (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarinrezeptoren inaktiv sind.
Invitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (<20% der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom-P450 (CYP)-abhängige Oxidation und anschliessende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird.
Invitro-Untersuchungen an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP-2D6 (und 3A4)-Inhibitoren Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP 2D6 und 3A4 an einem Metabolisierungsweg beteiligt, der für die Eliminierung eines geringeren Teils der Dosis verantwortlich ist. Tiotropiumbromid hemmt auch in übertherapeutischen Dosen CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium liegt bei gesunden Probanden und COPD-Patienten zwischen 27 und 45 Stunden nach Inhalation. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Anwendung bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min. Nach intravenöser Anwendung wird Tiotropium hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation der Lösung bis zum Steady State liegt die Urinausscheidung bei COPD-Patienten bei 18,6% der Dosis (0,93 μg), der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbiertem Arzneimittel im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Nach Inhalation der Lösung durch gesunde Probanden liegt die Urinausscheidung bei 20,1-29,4% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbiertem Arzneimittel im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Die Nierenclearance von Tiotropium liegt über der Creatinin-Clearance, was auf eine Ausscheidung in den Urin hinweist.
Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State spätestens nach 7 Tagen erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
Linearität/Nicht-Linearität: Unabhängig von der Darreichungsform zeigt Tiotropium im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging ein fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahre bis 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) einher. Dies führte jedoch nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder Cmax,ss-Werte.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 50-80 ml/min) zu leicht erhöhten AUC0-6,ss-Werten (1,8-30% höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten, verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance >80 ml/min).
Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von Tiotropium (82% höhere AUC0-4h und 52% höhere Cmax), verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde durch die Plasmakonzentrationen nach Pulverinhalation bestätigt
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Ein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium im Fall einer Leberfunktionsstörung ist nicht zu erwarten. Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.
Japanische COPD-Patienten
In einem Studienquervergleich war die mittlere Spitzen-Plasmakonzentration von Tiotropium, 10 Minuten nach Inhalation, im Steady State bei japanischen COPD-Patienten 20-70% höher als bei weissen COPD-Patienten. Für andere Ethnizitäten oder Rassen sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

Präklinische Daten

Viele der in den üblichen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholter Anwendung und zur Reproduktionstoxizität beobachteten Wirkungen lassen sich durch die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid erklären. Bei Tieren wurden typischerweise reduzierte Futteraufnahme, Hemmung der Gewichtszunahme, trockener Mund und Nase, verminderte Tränen- und Speichelsekretion, Mydriasis und Zunahme der Herzfrequenz beobachtet. Weitere wichtige Wirkungen, die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe beobachtet wurden, waren: leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Epitheländerungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes zeigten, sowie Prostatitis mit proteinreichen Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.
Bei jungen Ratten wurden nach Exposition vom 7. Lebenstag bis zur Geschlechtsreife die gleichen direkten und indirekten pharmakologischen Veränderungen beobachtet wie in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung, sowie auch Rhinitis. Es wurde keine systemische Toxizität festgestellt. Es gab keine toxikologisch relevanten Auswirkungen auf die Hauptentwicklungsparameter, auf die Entwicklung der Trachea und der Hauptorgane.
Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropiumbromid zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.
In einer Studie zur allgemeinen Reproduktion und Fertilität an Ratten ergaben sich bei keiner Dosierung Hinweise auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität oder das Paarungsverhalten, weder bei den behandelten Elterntieren noch bei ihren Nachkommen.
Die respiratorischen (Reizungen) und urogenitalen (Prostatitis) Veränderungen sowie reproduktionstoxischen Effekte wurden nach lokalen oder systemischen Dosen beobachtet, die mehr als das 5-fache der therapeutischen Dosis betrugen. Untersuchungen zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Siehe Patienteninformation

Zulassungsnummer

67396 (Swissmedic).

Packungen

Einzelpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 1 Patrone; entspricht 60 Hüben (30 therapeutische Dosen) [B]
Dreifachpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 3 Patronen mit 60 Hüben (90 therapeutische Dosen) [B]

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

April 2019.

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