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Fachinformation zu Valcyte®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff:
Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl).
Hilfsstoffe:
Excipiens pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine rosafarbene gewölbte ovale Filmtablette enthält 450 mg Valganciclovir (freie Base) in Form von 496,3 mg Valganciclovir-Hydrochlorid, Prägung «VGC» und «450».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Valcyte ist für die Induktionstherapie einer aktiven CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immundefizienzsyndrom (Aids) indiziert, deren Sehvermögen gefährdet zu sein scheint.
Bei Patienten mit Aids kann Valcyte zur Erhaltungstherapie nach Abschluss der Induktionsbehandlung sowie für die Therapie einer inaktiven CMV-Retinitis verwendet werden. Die Notwendigkeit, eine Erhaltungstherapie in die Wege zu leiten oder fortzusetzen, muss unter Berücksichtigung der allgemeinen Immunitätslage, der CD4-Zellzahl, sowie des Ansprechens des Patienten auf Veränderungen seiner Anti-HIV-Therapie in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Valcyte ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Empfängern eines soliden Organtransplantats, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, indiziert. Bei lebertransplantierten Patienten in der Valganciclovir-Gruppe (einmal täglich 900 mg) wurde eine höhere Inzidenz von CMV-Erkrankungen beobachtet als in der Ganciclovir-Gruppe (dreimal täglich 1 g oral). Patienten mit Lungentransplantationen wurden in den klinischen Studien mit Valcyte nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Vorsicht – Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Dosierungsempfehlungen strikt eingehalten werden. Um unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosierung zu vermeiden, muss insbesondere darauf geachtet werden, dass die Dosis bei jeglicher Abnahme der Nierenfunktion (z.B. bei schweren anderen Infektionen) neu angepasst wird.
Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus den Filmtabletten von Valcyte ist wesentlich höher als die Bioverfügbarkeit aus den Kapseln mit Ganciclovir (Cymevene®); es kann daher nicht im Verhältnis 1:1 von Valcyte auf Kapseln mit Ganciclovir umgestellt werden.
Übliche Dosierung
Valcyte wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valcyte Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
Induktionstherapie der CMV-Retinitis
Für Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 21 Tage lang zweimal täglich 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Eine längere Induktionstherapie kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
Nach der Induktionstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Bei Patienten, bei denen sich die Retinitis verschlechtert, kann die Induktionstherapie wiederholt werden.
Die Dauer der Erhaltungstherapie sollte individuell festgelegt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte bei der Behandlung der CMV-Retinitis wurden bislang nicht in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien an pädiatrischen Patienten belegt.
Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten
Bei Nierentransplantatempfängern beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei Filmtabletten zu 450 mg) einmal täglich, wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnt und bis zum 200. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird.
Bei Patienten, die ein anderes solides Organtransplantat als eine Niere erhalten haben, beträgt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg) einmal täglich, wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnt und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird.
Die Filmtabletten sollten möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Der Serumkreatininspiegel oder die geschätzte Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ein Schätzwert für die Kreatininclearance entsprechend dem Serumkreatinin kann nach folgender Formel berechnet werden:
Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]) : (72) × (0,011 × Serumkreatinin [µmol/l])
Für Frauen = 0,85 × Wert für Männer
Tabelle 1: Valcyte, Filmtabletten, Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

ClCr
(ml/min)

Induktionsdosis mit
Valganciclovir

Erhaltungsdosis/Dosis für die Prophylaxe mit Valganciclovir

≥60

900 mg (2 Filmtabletten) zweimal täglich

900 mg (2 Filmtabletten) einmal täglich

40–59

450 mg (1 Filmtablette) zweimal täglich

450 mg (1 Filmtablette) einmal täglich

25–39

450 mg (1 Filmtablette) einmal täglich

450 mg (1 Filmtablette) alle 2 Tage

10–24

450 mg (1 Filmtablette) alle 2 Tage

450 mg (1 Filmtablette) zweimal wöchentlich

Dialysepatienten
Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Patienten
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valcyte bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht worden.
Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valcyte an ältere Patienten insbesondere deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Ältere Patienten»).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Leberinsuffizienz»).
Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)
Valcyte wird oral angewendet und sollte, wenn immer möglich, zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik Absorption»).
Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.
Da Valcyte beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Indikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kontraindikationen

Valcyte ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Valganciclovir, Ganciclovir oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Während der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Valcyte kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kreuzallergie
Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Empfängnisverhütung
In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valcyte eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Valcyte und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).
Myelosuppression
Valcyte sollte bei Patienten mit präexistierender hämatologischer Zytopenie oder mit substanzbedingter hämatologischer Zytopenie in der Vorgeschichte sowie bei Patienten unter Strahlentherapie mit Vorsicht angewendet werden.
Bei mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurden eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten während der Therapie das grosse Blutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe «Laborwertveränderungen»). Wegen der Häufigkeit der Leukopenie wird empfohlen, die Leukozytenzahl während der ersten 14 Tage der Behandlung jeden zweiten Tag zu kontrollieren. Bei den Patienten, die nach früherer Verabreichung von Valganciclovir/Ganciclovir eine Leukopenie gezeigt haben oder bei denen die Leukozytenzahl vor der Behandlung weniger als 2000/mm³ beträgt, sollte das Blutbild jeden Tag kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängikeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erfoderlich (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Krampfanfälle beobachtet. Deshalb sollte Valcyte nur gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe «Interaktionen»).
Sowohl Zidovudin als auch Valcyte können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Manche Patienten vertragen unter Umständen keine gleichzeitige volldosierte Therapie mit diesen beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).
Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer Begleittherapie mit Valcyte ansteigen können, müssen die Patienten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Eine gleichzeitige Behandlung mit Valcyte und Arzneimitteln, die als myelosuppressiv bekannt sind oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können, kann zu verstärkten toxischen Wirkungen führen (siehe «Interaktionen»).
Die Anwendung von Valcyte bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte ist bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch Valcyte ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valcyte umgestellt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als die verschriebene Dosierung von Valcyte einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»). In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»), waren keine Patienten nach Lungentransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in diesen Patientengruppen sind deshalb begrenzt.
Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
Arzneimittelwechselwirkungen mit Valcyte
Valcyte ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.
Imipenem-Cilastatin
Bei Patienten, die gleichzeitig Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnahmen, wurden Krampfanfälle angegeben und eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen diesen beiden Substanzen erscheint möglich. Diese Arzneimittel dürfen daher nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen
Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir/Valganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen. Dazu zählen Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin, Didanosin, Stavudin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-mofetil), antineoplastische Substanzen (z.B. Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Hydroxyharnstoff) und infektionshemmende Substanzen (Trimethoprim/Sulfonamide, Dapson, Amphotericin B, Flucytosin, Pentamidin) sowie pegylierte Interferone/Ribavirin.
Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn Valcyte gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b) durch kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, verursacht z.B. durch andere Nukleosidanaloga.
Diese Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig mit Valganciclovir angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zidovudin
Zidovudin und Ganciclovir können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung stattfinden. Daher könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Didanosin
Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67% beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Probenecid
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Die Sicherheit von Valcyte bei der Anwendung bei Schwangeren wurde nicht systematisch untersucht. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valcyte, passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
Valcyte darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter
Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu 200 Tage lang Valcyte als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valcyte wurde die Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valcyte behandelten Patienten wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn 6 Monate nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=6) sowie 2/4 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.
Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Valcyte und für mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valcyte abgestillt wird oder Valcyte während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel und Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien
Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Ganciclovir bekannt sind, sind daher auch für Valcyte zu erwarten. Alle in den klinischen Studien mit Valcyte beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet.
Daher sind in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen unerwünschte Arzneimittelreaktionen aufgeführt, die bei Anwendung von intravenösem oder oralem Ganciclovir (nicht mehr erhältlich) oder von Valganciclovir gemeldet worden sind.
Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir/Ganciclovir sind die schwersten und häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen hämatologische Reaktionen wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).
Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
Pädiatrische Patienten
Valcyte wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
Den gesammelten Erfahrungen aus pädiatrischen Studien zufolge scheint Valganciclovir bei Kindern und Jugendlichen ein ähnliches Sicherheitsprofil zu haben wie bei Erwachsenen. Aufgrund eines höheren Risikos für hämatologische Zytopenien bei Neugeborenen und Kleinkindern ist bei diesen Altersgruppen eine sorgfältige Überwachung der Blutzellzahlen erforderlich. Ausserdem wird empfohlen, pädiatrische Patienten auf Abweichungen der Leber- und Nierenfunktion sowie auf gastrointestinalen Flüssigkeitsverlust zu überwachen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22%), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16%).
Häufig: Sepsis (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), Influenza, Infektion der Harnwege (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Zellulitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropenie (26%), Anämie (20%).
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 38%), Panzytopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 31%).
Gelegentlich: Knochenmarkinsuffizienz.
Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose*, Granulozytopenie*.
Unbekannt: potentiell lebensbedrohliche Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig: Überempfindlichkeit.
Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Appetitmangel (12%).
Häufig: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Depression, Verwirrtheit, Angststörung, Libidoverlust.
Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose, anomales Denken, Halluzinationen, abnormale Träume.
Unbekannt: emotionale Labilität.
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerz (17%).
Häufig: Insomnie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie, Krämpfe, Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns).
Gelegentlich: Tremor (in einzelnen klinischen Studien bis zu 27%), Somnolenz, Myoklonus, Mundtrockenheit, Schwitzen, Stupor, Demenz, Ataxie.
Unbekannt: Hyperkinesie, Koma.
Augenerkrankungen:
Häufig: Netzhautablösung** (in einzelnen klinischen Studien bis zu 14%), Sehstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Mouches volantes (in einzelnen klinischen Studien bis zu 12%), Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem.
Gelegentlich: Retinitis.
Unbekannt: Glaukom, Amblyopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Ohrenschmerzen.
Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus.
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Arrhythmien, Tachykardien.
Selten: pektanginöse Schmerzen.
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypotonie, ThrombophlebitisGelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
Unbekannt: Vasodilatation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten (18%), Dyspnoe (12%).
Selten: Asthma (ähnliche Beschwerden).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (15%), Abdominalschmerzen (11%).
Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21%), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.
Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.
Selten: Rachenschmerzen.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase.
Gelegentlich: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Dermatitis (12%).
Häufig: Nachtschweiss, Pruritus, Ausschlag, Alopezie.
Gelegentlich: trockene Haut, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen.
Unbekannt: Myasthenie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%).
Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie.
Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Gelegentlich: Unfruchtbarkeit beim Mann, Impotenz.
Unbekannt: Brustschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Pyrexie (34%), Müdigkeit (19%).
Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie.
Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.
** Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten beschrieben, die wegen CMV-Retinitis behandelt wurden.
* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Reaktionen entsprechen den Post-Marketing-Erfahrungen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
Neutropenie
Das Neutropenierisiko ist auf der Basis der Neutrophilenzahl vor der Behandlung nicht prognostizierbar. Neutropenie tritt in der Regel in der ersten oder zweiten Woche der Einleitungstherapie auf. Nach Absetzen des Medikaments oder nach einer Dosisreduktion normalisiert sich die Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Thrombozytopenie
Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100’000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
Einfluss der Behandlungsdauer oder der Indikation auf unerwünschte Reaktionen
Schwere Neutropenie (ANC <500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.
Bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten hatten und bis Tag 100 oder Tag 200 nach der Transplantation mit Valganciclovir oder mit oralem Ganciclovir behandelt wurden, erhöhte sich der Serumkreatininspiegel stärker als bei Patienten mit CMV-Retinitis. Allerdings tritt bei Empfängern eines soliden Organtransplantats unabhängig von der Behandlung häufiger eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf.
Bei Hochrisikopatienten, die ein Nierentransplantat erhalten hatten, änderte sich das Gesamtsicherheitsprofil von Valcyte bei Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage nicht. In dem 200 Tage lang behandelten Arm wurde eine etwas höhere Leukopenie-Inzidenz verzeichnet, während die Inzidenzen von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen vergleichbar waren.
Laborwertveränderungen
Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Inzidenz der Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.
Tabelle 2: Laborwertveränderungen

Laborwertveränderungen

Patienten mit CMV-Retinitis

Patienten nach solider Organtransplantation

 

Valganciclovir
n = 370
%

Valganciclovir
n = 244
%

Orales Ganciclovir
n = 126
%

Neutropenie: ANC/µl

<500

16

5

3

500–<750

17

3

2

750–<1000

17

5

2

Anämie: Hämoglobin g/dl

<6,5

7

1

2

6,5–<8,0

10

5

7

8,0–<9,5

14

31

25

Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl

<25'000

3

0

2

25'000–<50'000

5

1

3

50'000–<100'000

21

18

21

Serumkreatinin mg/dl

>2,5

2

14

21

>1,5–2,5

11

45

47

Post-Marketing-Erfahrungen
Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.

Überdosierung

Erfahrung mit Überdosierung mit Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir
Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise auch zu einer stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, mitunter mit tödlichem Ausgang, liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung.
Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin.
Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen.
Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.
Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen - Dialysepatienten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB14
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatikum zur systemischen Anwendung.
Valganciclovir ist ein L-Valyl-Ester (Prodrug) von Ganciclovir, der nach oraler Verabreichung durch intestinale und hepatische Esterasen schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesviren in vitro und in vivo hemmt. Die empfindlichen Viren beim Menschen umfassen das humane Zytomegalievirus (HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus.
In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNA-Synthese durch zwei Mechanismen bedingt:
·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und
·Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14 µM (3,5 µg/ml).
Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46% (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7% (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab.
Klinische Wirksamkeit
Therapie der CMV-Retinitis
Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 3 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
Tabelle 3: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376

 

Cymevene® i.v.

Valcyte

Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche

n = 80

n = 80

Progression

7

7

Keine Progression

63

64

Tod

2

1

Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen

1

2

Nicht zur Kontrolle erschienen

1

1

CMV bei Erhebung der Ausgangswerte nicht bestätigt oder Fotografien bei Erhebung der Ausgangswerte nicht auswertbar

6

5

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte) ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene®). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.
Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage.
Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis korreliert.
Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten
Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte 12,1% (n = 239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
Bezüglich Transplantationsorgan erzielten Valganciclovir und orales Ganciclovir folgende Ergebnisse:

Inzidenz einer CMV-Erkrankung nach Organtyp (ITT, EC)

 

Orales Ganciclovir
(n = 125)
%

Valganciclovir
(n = 239)
%

Total
(n = 364)
%

Alle Organe (n = 364)

15,2 (19)

12,1 (29)

13,2 (48)

Herz (n = 56)

9,5 (2)

5,7 (2)

7,1 (4)

Leber (n= 177)

11,9 (7)

18,6 (22)

16,4 (29)

Nieren (n = 120)

23,1 (9)

6,2 (5)

11,7 (14)

Nieren-Pankreas (n = 11)

16,7 (1)

0

9,1 (1)

Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7% für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0% bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8% in beiden Studiengruppen gleich.
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 326 Nierentransplantatempfängern mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valcyte von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Valcyte Filmtabletten (900 mg einmal täglich), wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 200. Tag oder bis zum 100. Tag nach der Transplantation gefolgt von der Gabe eines Placebos für 100 Tage, fortgesetzt wurde.
Die Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valcyte bis zum 200. Tag nach der Transplantation bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern erwies sich in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation hinsichtlich der Prävention einer CMV-Erkrankung gegenüber der 100-tägigen Behandlung überlegen.
Der Anteil der Patienten, die während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Anteil der Nierentransplantatempfänger mit CMV-Erkrankung1, ITT-Population nach 12 Monaten

 

Valganciclovir
900 mg einmal täglich
100 Tage

Valganciclovir
900 mg einmal täglich
200 Tage

p-Wert nach Cochran-Mantel-Haenszel

Patienten mit bestätigter oder vermuteter CMV-Erkrankung2

71/163
(43,6%)

36/155
(23,2%)

0,0001

Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung

60/163
(36,8%)

25/155
(16,1%)

<0,0001

1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV.
2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.
Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2% (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
Virusresistenz
Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir führen, sind generell innerhalb der Exonuklease-Domänen und in der Region V lokalisiert. Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen, breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845) auf.
Therapie der CMV-Retinitis
Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten
Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9%) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber.
Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9% entspricht.
Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis, sowie bei Empfängern von soliden Organtransplantaten untersucht.
Die massgebenden Parameter für die Exposition gegenüber dem aus Valganciclovir stammenden Ganciclovir sind die Bioverfügbarkeit und die Nierenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir lag für alle untersuchten Patientenpopulationen auf vergleichbarem Niveau. Die systemische Exposition von Herz-, Nieren- und Lebertransplantatempfängern gegenüber Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir war bei Anwendung des nierenfunktionsabhängigen Dosierungsalgorithmus ähnlich.
Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2'625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
Absorption
Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60%. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1% beziehungsweise 3% der entsprechenden Werte von Ganciclovir.
Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg.h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg.h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die pharmakokinetischen Resultate aus einer Studie mit HIV- und CMV-positiven Teilnehmern, zu denen auch schwer kranke Patienten gehörten, waren ähnlich wie die Ergebnisse, die bei weniger schwer erkrankten Personen festgestellt wurden.
Valganciclovir bei HIV- und CMV-positiven Patienten
Die systemische Exposition bei HIV- und CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Anwendung von Ganciclovir und Valcyte über eine Woche zeigt die folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = 18

Valcyte (900 mg Valganciclovir, p.o.)
n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

AUC(0-12 ) (µg .h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.
Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation
Die systemische Exposition (im steady state) von Empfängern solider Organtransplantate gegenüber Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir ergibt die folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir
(1000 mg 3× täglich)
n = 82

Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1× täglich)
n = 161

Ganciclovir

AUC(0-24 ) (µg.h/ml)

28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

Cmax (µg/ml)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemäss dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantat-Empfängern gleich.
Distribution
Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1-2%.
Metabolismus
Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
Elimination
Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90% unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenbeeinträchtigung beurteilt.

Kreatinin-clearance
(ml/min)

Anzahl
Probanden

AUC(0-∞)
(µg.h/ml)

Cmax
(µg/ml)


(h)

>70

8

28,1 ± 5,8

5,8 ± 1,7

3,5 ± 0,76

51–70

6

50,5 ± 23

6,9 ± 2,5

4,9 ± 1,4

21–50

6

100 ± 54

7,1 ± 1,6

10,2 ± 4,4

11–20

6

252 ± 64

8,54 ± 1,2

21,8 ± 5,2

≤10

6

407 ± 83

10.5 ± 2,7

68,1 ± 35

Bei abnehmender Nierenfunktion kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stabile Patienten nach Lebertransplantation
Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N = 31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valcyte pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).

Präklinische Daten

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, d.h. mit Ganciclovir beobachtete Wirkungen gelten genauso auch für Valganciclovir. Die in präklinischen Studien beobachtete Toxizität von Valganciclovir entsprach derjenigen von Ganciclovir und wurde durch Ganciclovirkonzentrationen, die der beim Menschen verabreichten Initialdosis entsprachen bzw. darunter lagen, ausgelöst.
Bei diesen toxischen Erscheinungen handelte es sich um – irreversible – Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible – Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen).
In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen sowie embryotoxisch ist und die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt. Basierend auf tierexperimentellen Studien, in welchen unter systemischen Ganciclovir-Expositionen unterhalb der therapeutischen Spiegel eine Aspermie induziert wurde, wird es als wahrscheinlich angesehen, dass Ganciclovir (und Valganciclovir) eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der menschlichen Spermatogenese verursachen kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valcyte beim Menschen potentiell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen mit sterilem Wasser, wenn nicht verfügbar, mit klarem Wasser gründlich spülen.
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

55905 (Swissmedic).

Packungen

Valcyte 450 mg Filmtabletten: 60 Filmtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

August 2018.

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