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Information for professionals for Keytruda®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Pembrolizumab
Hilfsstoffe:
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt)
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Weisses bis grauweisses lyophilisiertes Pulver.
Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Pembrolizumab mit kalkuliertem 20%igem Füllmengenüberschuss (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 60 mg).
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 25 mg Pembrolizumab.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung.
Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab.
Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Pembrolizumab mit einem kalkulierten Füllmengenüberschuss von 0,25 ml (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 4,25 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Melanom
Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Keytruda ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
Klassisches Hodgkin Lymphom
Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden klassischen Hodgkin Lymphoms (rrcHL) bei Erwachsenen mit mindestens 3 Vorbehandlungen.
Urothelkarzinom
Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
PD-L1 Test für Patienten mit NSCLC
Für die Behandlung von NSCLC mit Keytruda sollten die Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung
Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 200 mg alle 3 Wochen als 30 minütige intravenöse Infusion verabreicht.
Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
Art der Anwendung
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Pulvers oder der Verdünnung des Konzentrats vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Dosierungsanpassungen
Die Behandlung mit Keytruda ist auszusetzen beim Auftreten unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einschliesslich:
·Immunvermittelter Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
·Immunvermittelter Kolitis – mässig oder schwer (Grad 2 oder 3)
·Immunvermittelter Nephritis – mässig (Grad 2)
·Immunvermittelter Endokrinopathien – schwer oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
·Hämatologischer Toxizität – lebensbedrohlich (Grad 4) bei Patienten mit cHL
·Immunvermittelter Hepatitis, einhergehend mit:
·Werten der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem Dreifachen bis zum Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (>3–5× ULN) oder Gesamtbilirubinwerten über dem Eineinhalb- bis zum Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>1,5–3× ULN)
·Immunvermittelten schweren Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Die Behandlung mit Keytruda kann wiederaufgenommen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen auf einen Schweregrad von 0–1 zurückgegangen sind.
In folgenden Fällen muss Keytruda endgültig abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
·Wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann
·Wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0–1 zurückbildet
·Wenn eine weitere Episode einer schwerwiegenden Toxizität auftritt
·Bei unerwünschten Wirkungen wie:
·Lebensbedrohliche Toxizität (Grad 4), davon ausgenommen sind Endokrinopathien, die mittels Substitution von Hormonen kontrolliert werden, oder hämatologische Toxizität bei Patienten mit cHL
·Immunvermittelte Pneumonitis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) oder bei wiederkehrendem mässigem Schweregrad (Grad 2)
·Immunvermittelte Nephritis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
·Immunvermittelte Hepatitis, einhergehend mit:
·AST- oder ALT-Werten >5-fach über der oberen Normbereichsgrenze oder Gesamtbilirubinwerten >3-fach über der oberen Normbereichsgrenze
·Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält
·Immunvermittelte schwere Hautreaktionen (Grad 4) oder bestätigtes SJS oder TEN
·Infusionsbedingte Reaktionen – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf. In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Nephritis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus und sekundäre Nebenniereninsuffizienz) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der sekundären Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyroiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Patienten sind bezüglich vermuteter schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschliessen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen oder endgültig abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Fälle mit Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda berichtet. Die Behandlung mit Keytruda kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.
Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Keytruda
Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Keytruda einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Allogene HSZT vor Behandlung mit Keytruda
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD nach Behandlung mit Keytruda berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Keytruda auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.
Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason
In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1 blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1 blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.
Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe «Präklinische Daten»). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien und weltweit nach Markteinführung von Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Anämie

Gelegentlich

Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Eosinophilie

Selten

Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Infusionsbedingte Reaktionena

Selten

Sarkoidose

Unbekannt

Abstossung eines soliden Organtransplantats*, Graft-versus-Host-Disease

Endokrine Erkrankungen

Häufig

Hyperthyreose, Hypothyreoseb

Gelegentlich

Hypophysitisc, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Verminderter Appetit

Gelegentlich

Typ-I-Diabetes mellitusd, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie

Gelegentlich

Epilepsie, Lethargie, periphere Neuropathie

Selten

Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Uveitise, trockene Augen

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Myokarditis

Gefässerkrankungen

Gelegentlich

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö (12%), Übelkeit (10%)

Häufig

Kolitisg, Erbrechen, Abdominalschmerzenh, Obstipation, Mundtrockenheit

Gelegentlich

Pankreatitisi

Selten

Dünndarmperforation

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Hepatitisj

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Hautausschlagk (13%), Pruritusl (16%)

Häufig

Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem

Gelegentlich

Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Papeln

Selten

Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndromp

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolysep

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Arthralgie, Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Arthritiss, Schmerzen in den Extremitäten

Gelegentlich

Tendosynovitist

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Nephritisu

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit/Erschöpfung (21%)

Häufig

Asthenie, Ödemev, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost

Untersuchungen

Häufig

Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut

Gelegentlich

Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie

* Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Begriffe, die eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung beschreiben, als ein bestimmtes Ereignis allein.
a.Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
b.Hypothyreose (Myxödem)
c.Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
d.Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
e.Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
f.Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
g.Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
h.Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
i.Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
j.Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
k.Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
l.Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
m.Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierte Dermatitis)
n.Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
o.lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
p.im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
q.Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
r.muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
s.Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
t.Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
u.Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
v.Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 139 (3,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 56 (1,5%) respektive 38 (1,0%), 9 (0,2%) und 5 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 21,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 60 (1,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 81 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 71 (1,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 15 (0,4%), 44 (1,1%) respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 18 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 61 Patienten zurück.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 23 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 16 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 19 Patienten zurück.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypophysitis trat bei 21 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 12 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 10 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
Hyperthyreose trat bei 135 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 32 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,5+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 104 (77%) Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
Hypothyreose trat bei 345 (9,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 251 (6,6%) respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 29,9+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 81 (23%) Patienten zurück, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
Immunogenität
In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.
Im Fall einer Überdosierung sind die betroffenen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.
ATC-Code: L01XC18
Wirkungsmechanismus
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.
Wahl des Dosierungsregimes
In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt.
Atypische Reaktionen
Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Melanom
Keynote-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.
Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.
Keynote-002 Studie: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.
Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.
Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0.6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
NSCLC
Keynote-024: Kontrollierte Studie bei unbehandelten Patienten mit NSCLC
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten auch OS.
Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 80% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 72% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 54% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
Keynote-010: Kontrollierte Studie bei Patienten mit NSCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien.
Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,71 (95% KI 0,58; 0,88; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,4; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,5 Monaten (95% KI 7,5; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 12 Monaten 43% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 35% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,73; 1,04; P<0,068). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4 Monaten (95% KI 2,6; 4,3) unter Docetaxel
Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,54 (95% KI 0,38; 0,77; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 14,9 Monate (95% KI 10,4; nicht erreicht) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 10,7) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 12 Monaten 53% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 38% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,58 (95% KI 0,43; 0,77; P<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,2 Monate (95% KI 4,0; 6,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,6; 4,3) unter Docetaxel.
Die Wirksamkeitsergebnisse für OS waren konsistent, unabhängig vom Alter der Tumorprobe (neu versus archiviert).
Klassisches Hodgkin Lymphom
Keynote-087 und Keynote-013: Offene Studien bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL)
In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1 Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GVHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 36% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (7% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 87% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 39%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 42% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Keynote-087 war ORR (Objektive Ansprechrate) und wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review gemäss den revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in Keynote-087 waren CRR (komplette Remissionsrate), Ansprechdauer, PFS und OS. Das Ansprechen wurde anhand von PET CT Scans unter Verwendung der revidierten Lymphoma Kriterien beurteilt, wobei das erste post-Baseline Assessment nach 12 Wochen eingeplant wurde.
In Keynote-087 erreichten 69% (95% KI: 62,3; 75,2) der 210 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 22% (95% KI: 16,9; 28,6) eine komplette Remission und 47% (95% KI: 39,8; 53,7) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (95% KI: 8,7; 11,1; Bereich: 0,0+; 11,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 8,8) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten (Bereich: 1,0; 15,0).
Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 72% und bei 9 Monaten 62%. Die OS-Rate bei 6 Monaten betrug 99,5% und bei 12 Monaten 97,6%.
In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 26,1+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2.8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,7 Monaten (Bereich: 7,0; 33,5).
Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 66% und bei 12 Monaten 48%. Die OS-Rate betrug 100% bei 6 Monaten und 87,1% bei 12 Monaten.
Urothelkarzinom
Keynote-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-045, einer multizentrischen, randomisierten (1:1), aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie untersucht. Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, aus.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), or Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab lag bei 10,3 Monaten.
Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 43,9% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30,7% in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie. Von diesen hatten 7% unter Pembrolizumab und 3,3% unter Chemotherapie ein komplettes Ansprechen. Bei den ansprechenden Patienten wurde die mediane Ansprechdauer in der Gruppe unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich: 1,6+; 15,6+) und betrug 4,3 Monate (1,4+; 15,4+) in der Gruppe unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 41 bzw. 14 Patienten in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7 bzw. 3 Patienten in der Gruppe unter Chemotherapie bei 6 bzw. 12 Monaten ein andauerndes Ansprechen.
Anwendung von Keytruda bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2188 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
Absorption
Pembrolizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 7,5 l; CV: 21%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
Biotransformation
Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.
Elimination
Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~ 0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~ 26 Tagen (CV: 39%).
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 18 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 22,8 µg/ml.
Besondere Patientengruppen
Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen.
Niereninsuffizienz
Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit mässiger oder hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.
Studien zur Untersuchung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt.
Fertilität
Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, davon ausgenommen sind diejenigen, welche in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt sind.
Haltbarkeit
Keytruda darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
·Die Durchstechflasche mit Lyophilisat kann bis zu 24 Stunden vor der Rekonstitution ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).
·Mittels aseptischer Technik werden 2,3 ml Wasser für Injektionszwecke zugefügt; damit erhält man eine Lösung von 25 mg/ml (pH 5,2–5,8) Keytruda.
·Um Schaumbildung zu vermeiden, das Wasser dabei gegen die Gefässwand und nicht direkt auf das Lyophilisat spritzen.
·Zur Rekonstitution des Lyophilisats die Durchstechflasche vorsichtig schwenken. Bis zu 5 Minuten warten, bis alle Luftbläschen entwichen sind. Durchstechflasche nicht schütteln.
·Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Im rekonstituierten Zustand ist Keytruda eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
·Das erforderliche Volumen von bis zu 2 ml (50 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
·Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde während 24 h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
·Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
·Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
·Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
·Keytruda Durchstechflasche Raumtemperatur erreichen lassen.
·Die Durchstechflasche kann bis zu 24 Stunden vor der Verdünnung ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).
·Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Keytruda ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
·Das erforderliche Volumen von bis zu 4 ml (100 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
·Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der verdünnten Lösung wurde während 24h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
·Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
·Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
·Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65440, 66231 (Swissmedic).

Packungen

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
1 Durchstechflasche mit 50 mg (A)
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
1 Durchstechflasche mit 100 mg (25 mg/ml) (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2018.
S-CCDS-MK3475-IV-112017/MK3475-CHE-2018-016818

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