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Information professionnelle sur Arzerra®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: Ofatumumabum.
Excipients: Argininum, Natrii acetas (E262), Natrii chloridum, Polysorbatum 80 (E433), Dinatrii edeteas (E386), Acidum hydrochloricum (E507), Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré (20 mg/mL) pour la reconstitution d'une solution de perfusion.
Flacon perforable contenant 100 mg d'ofatumumab dans 5 mL et 1000 mg d'ofatumumab dans 50 mL.

Indications/Possibilités d’emploi

Arzerra est indiqué dans les cas suivants:
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée:
en association avec un traitement à base d'agents alkylants pour le traitement de patients non précédemment traités atteints de LLC et de comorbidité, chez lesquels un traitement à base de fludarabine n'est pas envisageable.
LLC récidivante:
Arzerra, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide ou en association avec la bendamustine, est indiqué pour le traitement des patients atteints de LLC récidivante active et nécessitant un traitement et qui ont présenté une réponse pendant au moins 6 mois après le traitement précédent.
LLC réfractaire:
Pour le traitement des patients souffrant d'une progression de la LLC après avoir été traités par la fludarabine et le rituximab ou chez lesquels un traitement avec des associations médicamenteuses correspondantes et d'autres alternatives thérapeutiques ne sont pas envisageables.

Posologie/Mode d’emploi

Arzerra ne peut être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antinéoplasiques et dans un environnement dans lequel tout l'ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.
Arzerra est destiné à une administration par perfusion intraveineuse et doit être dilué avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Lors du traitement par Arzerra, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter rapidement la survenue de réactions liées à la perfusion, y compris un syndrome de relargage de cytokines, notamment lors de la première perfusion.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée:
La dose et le schéma posologique recommandés sont les suivants: 300 mg le 1er jour; suivis une semaine plus tard de 1000 mg le 8e jour (1er cycle), ensuite 1000 mg le 1er jour des cycles suivants jusqu'à la réponse maximale ou au maximum jusqu'à 12 cycles. Chaque cycle est constitué de 28 jours et commence par le 1er jour du cycle.
LLC récidivante:
La dose et le schéma posologique recommandés sont les suivants: 300 mg le 1er jour; suivis une semaine plus tard de 1000 mg le 8e jour (1er cycle), puis 1000 mg le 1er jour des cycles suivants toutes les 4 semaines, au maximum jusqu'à 6 cycles. Chaque cycle est constitué de 28 jours et commence par le 1er jour du cycle.
LLC réfractaire:
La dose recommandée est de 300 mg pour la première perfusion et de 2000 mg pour toutes les perfusions suivantes. Le schéma posologique prévoit une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, puis une perfusion par mois (c.-à-d. tous les 28 jours) pendant 4 mois consécutifs.
Prémédication
De 30 minutes à 2 heures avant chaque perfusion, les patients doivent recevoir la prémédication suivante:

Schéma de prémédication pour l'ofatumumab

LLC non précédemment traitée, LLC récidivante

LLC réfractaire

Numéro de la perfusion

1 et 2

3 à n*

1 et 2

3 à 8

9

10 à 12

Corticostéroïdes intraveineux (prednisolone ou équivalent)

50 mg

0-50 mg**

100 mg

0-100 mg**

100 mg

50-100 mg***

Paracétamol administré par voie orale (acétaminophène)

1000 mg

Antihistaminiques administrés par voie orale ou intraveineuse

50 mg de diphénhydramine ou 10 mg de cétirizine
(ou équivalent)

* Jusqu'à 13 perfusions pour la LLC non précédemment traitée; jusqu'à 7 perfusions pour la LLC récidivante
** Les corticostéroïdes peuvent, selon l'appréciation du médecin, être diminués ou arrêtés lors des perfusions suivantes, dans la mesure où il n'y a eu aucun effet indésirable (EI) grave lié à la perfusion lors des perfusions précédentes
*** Les corticostéroïdes peuvent, selon l'appréciation du médecin, être diminués lors des perfusions suivantes, dans la mesure où il n'y a eu aucun EI grave lié à la perfusion lors des perfusions précédentes
Administration
LLC non précédemment traitée, LLC récidivante:
Première perfusion
Le débit de la première perfusion d'ofatumumab doit être de 12 mL/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes, jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
Perfusions suivantes
Si la (les) perfusion(s) précédente(s) ne s'est (se sont) accompagnée(s) d'aucun EI grave lié à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 mL/h, à augmenter toutes les 30 minutes, jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion
Dans le cas d'EI légers à modérés, la perfusion doit être interrompue et reprise à un débit correspondant à la moitié de celui administré au moment de l'interruption, dans la mesure où l'état de santé du patient est stable. Si le débit de la perfusion interrompue en raison d'un EI n'a pas encore été augmenté à partir du débit initial de 12 mL/h, la perfusion doit être reprise au débit de perfusion initial standard de 12 mL/h. Le débit de perfusion peut, selon l'appréciation du médecin et la tolérance du patient, continuer à être augmenté selon les procédures standards (au maximum en doublant le débit toutes les 30 minutes).
Dans le cas d'un EI grave, la perfusion doit être interrompue et réinstaurée au débit de 12 mL/h lorsque l'état du patient est stable. Le débit de perfusion peut, selon l'appréciation du médecin et la tolérance du patient, continuer à être augmenté selon les procédures standards (l'augmentation du débit ne doit pas être réalisée plus fréquemment que toutes les 30 minutes).
Chez les patients qui développent une réaction anaphylactique à Arzerra, le traitement doit être arrêté définitivement.
LLC réfractaire:
Première et deuxième perfusions
Pour la première et la deuxième perfusion d'Arzerra, le débit de perfusion doit être de 12 mL/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à atteindre un débit maximal de 200 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
Perfusions suivantes
Si la (les) perfusion(s) précédente(s) s'est (se sont) terminée(s) sans déclencher d'effets indésirables (EI) graves liés à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 mL/h et le débit pourra être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
Ajustement de la dose et reprise du traitement après un EI lié à la perfusion
Dans le cas d'EI légers ou modérés, la perfusion doit être interrompue et reprise avec un débit réduit de moitié après la stabilisation de l'état du patient. Si le débit de perfusion avant l'interruption pour cause d'EI n'était pas augmenté par rapport au débit initial de 12 mL/h, la perfusion sera reprise avec le débit de perfusion standard de 12 mL/h. Le débit de perfusion peut être encore augmenté conformément au procédé standard selon l'appréciation du médecin et la tolérance de chaque patient envers le traitement (au maximum en doublant le débit toutes les 30 minutes).
Dans le cas d'un EI grave, la perfusion doit être interrompue et reprise avec un débit de 12 mL/h après la stabilisation de l'état du patient. Le débit de perfusion peut être encore augmenté conformément au procédé standard selon l'appréciation du médecin et la tolérance de chaque patient envers le traitement (l'augmentation du débit ne doit pas être réalisée plus fréquemment que toutes les 30 minutes).
Chez les patients qui développent une réaction anaphylactique à Arzerra, le traitement doit être arrêté définitivement.
Groupes de patients particuliers
Enfants et adolescents (jusqu'à un âge de 18 ans):
La sécurité et l'efficacité d'Arzerra n'ont pas été étudiées à ce jour dans le groupe d'âge des patients pédiatriques.
Patients âgés (à partir d'un âge de 65 ans):
D'après les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité chez les patients âgés, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ce groupe de patients (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Insuffisance rénale:
Aucune étude n'a été réalisée sur Arzerra chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique:
Aucune étude n'a été réalisée sur Arzerra chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ofatumumab ou à l'un des excipients conformément à la composition du produit.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
En rapport avec l'administration d'Arzerra, on a observé des réactions liées à la perfusion qui ont conduit à une suspension transitoire ou à un arrêt définitif du traitement. Ces réactions liées à la perfusion peuvent être atténuées par une prémédication, mais se produisent surtout lors de la première perfusion. Il s'agit de réactions liées à la perfusion suivantes: réactions anaphylactoïdes, obstruction bronchique, complications cardiaques (p.ex. ischémie du myocarde, infarctus du myocarde, bradycardie), frissons/rigidité, toux, syndrome de relargage des cytokines, diarrhée, dyspnée, fatigue, bouffées vasomotrices, montée ou chute de la tension artérielle, nausée, douleurs, œdème pulmonaire, prurit, fièvre, éruption cutanée, angio-œdème et de l'urticaire (liste non exhaustive).
Dans des cas isolés, ces réactions sont associées à une évolution clinique pouvant avoir une issue fatale. Même avec une prémédication, une réaction sévère telle que le syndrome de relargage de cytokines reste possible après l'administration d'Arzerra. Dans le cas de réactions sévères liées à la perfusion, celle-ci doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique doit être initié. Les médicaments suivants doivent être disponibles pour une intervention immédiate dans le cas d'une réaction d'hypersensibilité: adrénaline (lors d'anaphylaxie avec chute de tension, symptômes respiratoires ou angio-œdème), antihistaminiques et glucocorticoïdes.
Arzerra ne doit être administré que si des spécialistes capables d'évaluer et de traiter les réactions liées à la perfusion sont immédiatement disponibles, et uniquement dans des centres disposant de tout l'équipement nécessaire pour une réanimation.
Les patients doivent être interrogés activement avant toute administration d'Arzerra pour apprendre comment ils ont supporté la dernière perfusion et si des symptômes particuliers se sont manifestés.
En cas de survenue d'une réaction anaphylactique, il faut arrêter le traitement par Arzerra immédiatement et définitivement et instaurer un traitement adéquat.
Les réactions liées à la perfusion se produisent en majorité lors de la première perfusion et tendent à diminuer au cours des perfusions suivantes. Les patients qui ont des antécédents d'insuffisance pulmonaire présentent éventuellement un risque accru de complications pulmonaires dues à des réactions sévères; ces patients doivent être surveillés étroitement pendant la perfusion d'Arzerra.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut se développer sous Arzerra chez les patients présentant une LLC. Le traitement d'un SLT consiste en une correction des déséquilibres électrolytiques, une surveillance de la fonction rénale, un maintien du bilan hydrique et un traitement de soutien.
Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La survenue d'une leuco-encéphalopathie multifocale progressive à issue fatale a été observée chez des patients atteints de LLC qui ont reçu une pharmacothérapie cytotoxique, dont Arzerra. Le diagnostic d'une LEMP doit être envisagé chez tout patient sous Arzerra qui présente pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou chez lequel de tels signes et symptômes préexistants se modifient. Lors d'une suspicion de LEMP, il faut arrêter le traitement avec Arzerra et envisager d'adresser le patient à un neurologue.
Vaccinations
La sécurité d'une immunisation avec des vaccins vivants atténués ou inactivés pendant le traitement avec Arzerra et la possibilité d'une réaction à l'administration primaire ou renouvelée d'un vaccin n'ont pas été étudiées. La réaction à un vaccin pourrait être altérée en raison du manque de cellules B. Par conséquent, il convient d'évaluer soigneusement les avantages et les risques avant la vaccination d'un patient pendant le traitement avec Arzerra.
Hépatite B infection et/ou réactivation
Des infections par le virus de l'hépatite B (VHB) et sa réactivation, avec une évolution fulminante y compris dans certains cas une insuffisance hépatique aiguë et le décès des patients, ont été observées sous le traitement avec ofatumumab. Une réactivation s'est produite non seulement lors d'un AgHBs positif ou négatif ou d'un anti-HBc positif, mais aussi chez des patients qui avaient atteint une guérison sérologique de leur infection à VHB (anti-HBs positif). On a rapporté des cas de réactivation du VHB survenus jusqu'à 12 mois après la fin du traitement avec ofatumumab. Il faut examiner tous les patients avant le début du traitement afin de détecter la présence d'une infection par le VHB (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] et anticorps dirigé contre la protéine du core de l'hépatite B [anti-HBc]). Les patients présentant une infection active par le VHB ne doivent pas être traités avec ofatumumab. Chez les patients dont l'infection par le VHB est inactive et chez lesquels cette infection est sérologiquement guérie, l'utilisation d'ofatumumab doit être faite sous protection antivirale en collaboration avec un spécialiste des hépatites.
Si une infection par le VHB ou une réactivation d'une telle infection se produit au cours du traitement avec ofatumumab, celui-ci doit immédiatement être arrêté.
Système cardio-vasculaire
Les patients ayant des antécédents de maladies cardio-vasculaires doivent être surveillés étroitement. Si un patient développe des arythmies cardiaques sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement avec Arzerra doit être arrêté.
Occlusion intestinale
Une occlusion intestinale a été observée chez des patients ayant reçu un traitement aux anticorps monoclonaux dirigés contre le CD20, ce qui inclut Arzerra. Si des douleurs abdominales apparaissent, en particulier à un stade précoce du traitement avec Arzerra, le patient en question doit être examiné et un traitement approprié doit être initié.
Surveillance des valeurs de laboratoire
Pendant le traitement avec ofatumumab, les cytopénies, y compris les neutropénies prolongées et tardives, doivent être observées. Au cours du traitement avec Arzerra, il est donc nécessaire de faire régulièrement un hémogramme complet avec détermination du taux plaquettaire et des neutrophiles. Chez les patients qui développent une cytopénie, les intervalles entre ces examens doivent être raccourcis et un traitement correspondant doit être considéré.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 34,8 mg de sodium par dose de 300 mg et 232 mg de sodium par dose de 2000 mg. Ceci doit être pris en compte chez les patients nécessitant un régime contrôlé en sodium.

Interactions

Bien qu'il n'existe que des données limitées portant sur les interactions avec l'ofatumumab, aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'ofatumumab et la fludarabine, le cyclophosphamide, la bendamustine, le chlorambucil ou son métabolite actif, la moutarde d'acide phénylacétique n'a été observée.
L'efficacité de vaccins vivants ou inactivés peut être compromise par l'ofatumumab. Il faudrait donc éviter une administration concomitante de ces médicaments avec l'ofatumumab. Si une administration concomitante est considérée comme inévitable, il convient d'évaluer soigneusement les avantages et les risques d'une vaccination chez les patients traités par ofatumumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse:
Sur la base des expérimentations animales et du mécanisme d'action (voir «Propriétés/Effets»), l'ofatumumab pourrait entraîner une déplétion en cellules B fœtales.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'Arzerra chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont apporté aucun indice de tératogénicité (voir «Données précliniques»).
L'ofatumumab pouvant entraîner une déplétion en cellules B fœtales, les femmes en âge de procréer doivent appliquer une méthode de contraception efficace et fiable (méthodes avec un taux de grossesses par échec inférieur à 1%) pendant le traitement avec Arzerra et pendant une période d'au moins douze mois après la dernière administration d'ofatumumab.
Arzerra ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.
L'administration de vaccins vivants est à éviter chez les nourrissons et enfants qui ont été exposés à l'ofatumumab in utero, jusqu'à ce que les cellules B aient retrouvé des valeurs normales (voir «Mises en garde et précautions»).
Allaitement:
La sécurité d'une utilisation de l'Arzerra pendant la période d'allaitement est inconnue. On ignore si l'Arzerra passe dans le lait maternel.
L'excrétion de l'Arzerra dans le lait n'a pas été étudiée à ce jour. Sachant que les IgG de la mère passent dans le lait maternel, il est recommandé de renoncer à l'allaitement pendant toute la durée du traitement avec Arzerra.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets d'Arzerra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Les données pharmacologiques d'Arzerra ne permettent pas de conclure à des effets négatifs sur de telles activités. Lors de l'appréciation de l'aptitude du patient aux tâches exigeant du jugement, des capacités motrices et des capacités cognitives, on tiendra compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'Arzerra.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général de l'ofatumumab repose sur des données de 1168 patients provenant d'études cliniques portant sur la LLC (voir «Études cliniques»). Celles-ci englobent 643 patients qui ont été traités avec l'ofatumumab en monothérapie et 525 patients qui ont reçu l'ofatumumab en association à une chimiothérapie.
Les EI les plus fréquents observés chez les patients qui recevaient l'ofatumumab dans le cadre d'études cliniques ont été des réactions liées à la perfusion, survenues chez 61% (711/1168) des patients à différents moments pendant le traitement. La majorité des réactions à la perfusion présentaient le degré de gravité 1 ou 2. Chez 7% des patients, des réactions à la perfusion de degré de gravité ≥3 sont survenues à différents moments pendant le traitement. 2% des réactions à la perfusion ont entraîné une interruption du traitement. Aucune réaction mortelle à la perfusion n'est survenue au cours des études cliniques, mais après la mise sur le marché, des cas de réactions à issue fatale à la perfusion ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
Sur 1168 patients traités par l'ofatumumab au cours des études cliniques portant sur la LLC, des infections, y compris des infections bactériennes, virales ou fongiques, ont été observées chez 682 patients (58%). 268 patients (23%) ont présentés des infections d'un degré de gravité ≥3 et chez 65 patients (6%) l'infection a entraîné une issue fatale.
Les effets indésirables observés avec Arzerra seul ou en association avec une chimiothérapie sont décrits ci-dessous, avec indication de leur fréquence. Catégories de fréquence:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 à<1/100), rares (≥1/10'000 à<1/1000), très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires inférieures, y compris pneumonie (15%), infection des voies respiratoires supérieures (27%).
Fréquents: sepsie, y compris sepsie neutropénique et choc septique, infection au virus de l'herpès, infection des voies urinaires.
Occasionnels: leuco-encéphalopathie multifocale progressive (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite B (infection et réactivation) (données post-commercialisation, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (23%), anémie (13%).
Fréquents: neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie.
Occasionnels: agranulocytose, coagulopathie, érythroblastopénie, lymphopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité*, réactions anaphylactiques, incluant le choc anaphylactique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées*.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie*.
Occasionnels: bradycardie*.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension*, hypotension*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée* (10%), toux* (16%).
Fréquents: douleurs oropharyngées*, bronchospasme*, douleurs thoraciques*, congestion nasale*.
Occasionnels: œdème pulmonaire*, hypoxie*.
Affections gastro-intestinalesux
Très fréquents: nausées* (11%), diarrhée* (15%).
Occasionnels: occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée* (15.6%).
Fréquents: prurit*, urticaire*, rougeur*.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs dorsales*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre* (10%), fatigue* (13%).
Fréquents: frissons (y compris rigidité)*, sueurs profuses*, syndrome de relargage des cytokines*.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquents: Réactions liées à la perfusion.
* Ces effets indésirables peuvent probablement être imputés à l'ofatumumab dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Ils se manifestent typiquement après le début de la perfusion et dans les 24 h suivant la fin de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Il n'existe pas de données d'études cliniques sur un surdosage d'Arzerra.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01 XC10
Mécanisme d'action:
L'ofatumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1kappa) dirigé contre le CD20. Il se lie aux deux boucles extra-cellulaires – la grande et la petite – de la molécule de CD20. Le CD20 est exprimé sur les lymphocytes B aux différents stades de développement allant des pré-lymphocytes B aux lymphocytes B matures, ainsi que sur les lymphomes à cellules B. Dans la LLC, l'expression de CD20 est généralement faible.
Après la liaison de l'ofatumumab au CD20, on observe une cytotoxicité dépendante du complément, qui provoque une lyse de cellules B normales et de cellules du lymphome à cellules B. En outre, la liaison de l'ofatumumab entraîne l'induction d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps. On observe une lyse de cellules présentant une expression faible ou élevée de CD20 ainsi que de cellules résistantes au rituximab.
L'ofatumumab a induit une diminution rapide et substantielle des cellules B chez tous les patients atteints de LLC, aussi bien en monothérapie qu'en association.
Immunogénicité:
Des échantillons de sérum de plus de 1000 patients du programme clinique sur la LLC ont été testés pendant et après la période de traitement allant de 8 semaines à 2 ans pour détecter la présence d'anticorps anti-ofatumumab. La formation d'anticorps anti-ofatumumab a été constatée chez moins de 0,5% des patients atteints de LLC après le traitement par l'ofatumumab.
Études cliniques:
L'efficacité d'Arzerra a été examinée chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée, qui n'étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine, ainsi que deux études cliniques (Hx CD20 406 et Hx-CD20-402) chez des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire.
LLC non précédemment traitée:
(Une étude randomisée, ouverte, multicentrique à bras parallèles) a examiné l'efficacité d'ofatumumab en association avec chlorambucil en comparaison avec chlorambucil seul chez 447 patients atteints de LLC non précédemment traitée qui (p.ex. en raison de leur âge avancé ou de comorbidités) n'étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. Les patients ont reçu soit l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (1er cycle: 300 mg le 1er jour et 1000 mg le 8e jour. Cycles suivants: 1000 mg le 1er jour tous les 28 jours) en association avec du chlorambucil (10 mg/m2 p.o. les jours 1-7 tous les 28 jours), soit le chlorambucil seul (10 mg/m2 p. o. les jours 1-7 tous les 28 jours). Le traitement a été administré pendant au moins 3 mois jusqu'à la réponse maximale ou pendant 12 cycles au maximum. L'âge médian était de 69 ans (fourchette: 35 à 92 ans), 63% des patients étaient des hommes et 89% de type caucasien. Environ 60% des patients ont reçu 3-6 cycles d'ofatumumab; 32% ont subi 7-12 cycles. En moyenne, les patients ont terminé 6 cycles (dose globale d'ofatumumab: 6300 mg).
Le critère primaire était la survie médiane sans progression (median progression-free survival, mPFS), qui a été évaluée par un comité d'examen indépendant en aveugle sur la base des directives actualisées du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). L'ofatumumab en association avec chlorambucil a entraîné une amélioration statistiquement significative (71%) de la mPFS en comparaison avec le chlorambucil seul (22,4 mois vs. 13,1 mois; HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,72). En ce qui concerne la PFS, un avantage a été observé du fait de l'ajout d'ofatumumab chez tous les patients, même chez ceux présentant des facteurs biologiques défavorables (par exemple délétion 17-p ou 11q, statut de mutation IgVH non muté, β2M >3500 μg/l et expression de ZAP-70).
Le taux de réponse total (Overall Response Rate, ORR) s'élevait à 82% (95% CI 76,7; 87,1) pour le bras sous association d'ofatumumab et de chlorambucil comparé à 69% (95% CI 62,1; 74,6) pour le bras sous monothérapie à chlorambucil (P = 0,001). Avec un taux de progression (TP) comparable de 67% dans les deux bras, l'ORR supérieur dans le bras traité par l'association ofatumumab + chlorambucil a entraîné un Complete Response (CR + Cri) Rate plus élevé par rapport au bras à monothérapie au chlorambucil (12% vs. 1%). La durée médiane de réponse était plus longue de 9 mois dans le bras recevant l'association ofatumumab + chlorambucil, avec 22,1 mois, contre 13,2 mois pour le bras recevant le chlorambucil en monothérapie (HR = 0,56; p <0,001).
LLC récidivante:
Dans le cadre de l'étude OMB110913 (randomisée, en ouvert, avec groupes parallèles, multicentrique), l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide a été évaluée en comparaison avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez 365 patients atteints de LLC récidivante. Les caractéristiques de la maladie et les marqueurs pronostiques à l'inclusion étaient équilibrés entre les bras de traitement et représentatifs d'une population de patients atteints de LLC récidivante. L'âge moyen des patients était de 61 ans (étendue des âges: 32 à 90 ans), 60% étaient de sexe masculin, 55% étaient au stade B de Binet et 28% au stade C de Binet. La plupart des patients (81%) avaient précédemment reçu 1 à 2 traitements, 21% des patients avaient précédemment reçu du rituximab.
Les patients ont reçu l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse (cycle 1: 300 mg au jour 1 et 1000 mg au jour 8; cycles suivants: 1000 mg au jour 1). Environ 90% des patients ont reçu 3 à 6 cycles d'ofatumumab et 66% ont terminé 6 cycles.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation en aveugle par un comité indépendant (Independent Review Committee, IRC), sur la base des directives mises à jour du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). La PFS a été significativement plus longue dans le bras ofatumumab plus fludarabine-cyclophosphamide (O+FC) que dans le bras fludarabine-cyclophosphamide (FC) (28,9 mois contre 18,8 mois; HR: 0,67; IC à 95%: 0,51-0,88, p = 0,0032). Cela a entraîné une prolongation de la PFS moyenne de 10 mois. Les analyses des sous-groupes étaient fondamentalement cohérentes avec le critère d'évaluation primaire; cependant, seules des informations limitées étaient disponibles concernant les patients avec une délétion 17p (n=20).
Le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) a également été évalué par un IRC selon les directives du NCI-WG de 2008. Le taux de réponse globale a été supérieur pour O+FC en comparaison avec FC (84% contre 68%, p = 0,0003). Le taux de réponse complète (Complete Response Rate, CRR) a été de 27% contre 7%. Lorsque les scans CT ont également été pris en compte dans l'évaluation de la réponse, les ORR correspondants ont été de 51% contre 38%. L'intervalle médian jusqu'au prochain traitement a été plus long pour le bras O+FC que pour le bras FC (48,1 mois contre 40,1 mois; HR: 0,73; IC à 95%: 0,51-1,05). Durant une période médiane de suivi d'environ 34 mois, 67/183 patients (37%) dans le bras O+FC et 69/182 (38%) dans le bras FC sont décédés. Les résultats de la survie globale indiquent un HR = 0,78 (56,4 mois pour le bras O+FC contre 45,8 mois pour le bras FC; IC à 95%: 0,56-1,09; non significatif).
L'étude OMB115991 (étude de phase II multicentrique, en ouvert, sans groupe de comparaison) a évalué l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la bendamustine chez 53 patients atteints de LLC récidivante. L'âge moyen des patients était de 68 ans (étendue des âges: 37 à 81 ans), 68% étaient de sexe masculin, 30% des patients étaient au stade B de Binet et 47% au stade C de Binet. Des clones de LLC avec un IgVH non muté ont été constatés chez 34/47 patients (72%), 6/52 patients (12%) présentaient une délétion 17p et 44/52 (85%) étaient ZAP-70 positifs. Tous les patients avaient auparavant suivi une chimiothérapie, 51% avaient déjà reçu du rituximab.
Les patients ont reçu l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (cycle 1: 300 mg au jour 1 et 1000 mg au jour 8; cycles suivants: 1000 mg au jour 1, tous les 28 jours) en association avec la bendamustine 70 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 2 tous les 28 jours. Environ 85% des patients ont reçu 6 cycles avec l'ofatumumab.
Le critère d'évaluation primaire était l'ORR selon l'évaluation du médecin investigateur conformément aux directives du NCI-WG de 2008. Les résultats de cette étude ont montré que l'ofatumumab en association avec la bendamustine constitue un traitement efficace. Sur 53 patients, 39 ont montré une réponse après la dernière dose, un ORR de 74% a été atteint (IC à 95%: 60-85) et une réponse complète a été observée chez 6 patients (11%). La durée médiane de la réponse a été évaluée par une réponse à un moment quelconque chez l'ensemble des 47 patients. La médiane était de 21,8 mois (IC à 95%: 14,75-26,41).
LLC réfractaire:
L'étude Hx-CD20-406 a inclus 223 patients présentant une LLC réfractaire qui avaient reçu en moyenne 5 traitements antérieurs, dont du rituximab (57%). 207 patients étaient soit réfractaires au traitement par la fludarabine et l'alemtuzumab (Double Refractory (DR), n = 95), soit réfractaires à la fludarabine et ne pouvant pas recevoir d'alemtuzumab en raison d'une lymphadénopathie (Bulky Fludarabine Refractory (BFR), n = 112). Sur 215 patients pour lesquels on disposait des données cytogénétiques initiales (FISH), 47 présentaient une délétion 17p, 82 une délétion 11q, 39 une trisomie 12q, 11 une délétion 6q et 109 une délétion 13q. 36 patients ne présentaient aucune aberration cytogénétique.
Les patients ont reçu 300 mg d'Arzerra dans le cadre de la première perfusion, puis 2000 mg d'Arzerra à chaque perfusion suivante. Le schéma de perfusion prévoyait huit fois de suite une perfusion par semaine, et après une pause de cinq semaines suivi par une infusion toutes les quatre semaines pendant les prochains quatre mois. La plupart des patients (90%) ont reçu au moins huit perfusions, 68% ont reçu au moins 10 perfusions et 51% ont reçu toutes les 12 perfusions. Les patients ont reçu en moyenne 18542 mg d'Arzerra au total dans le cadre de cette étude.
Le critère primaire de cette étude pivotale en cours (Hx-CD20-406) était l'évaluation de l'efficacité d'Arzerra sur la base du taux de réponse. Le taux de réponse total a été déterminé par un comité indépendant (Independent Response Committee) selon les directives du NCIWG (National Cancer Institute Working Group) de 1996 pour les LLC.
Les taux de réponse totaux ont été de 49% dans le groupe DR réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab, et de 43% dans le groupe BFR (Bulky Fludarabin Refractory) réfractaire à la fludarabine et ne pouvant pas recevoir d'alemtuzumab. Les patients (n = 16) ne supportant pas un traitement à la fludarabine et/ou à l'alemtuzumab ou ne pouvant pas recevoir un tel traitement ont atteint un taux de réponse de 63%.
Les patients qui avaient reçu antérieurement du rituximab en monothérapie ou en association avec d'autres médications ont atteint sous Arzerra des taux de réponse (45% dans le groupe DR, 38% dans le groupe BFR) similaires à ceux des patients n'ayant pas été traités au rituximab antérieurement (56% dans le groupe DR, 49% dans le groupe BFR).
Les patients présentant des aberrations chromosomiques ont également répondu au traitement. Les patients avec une délétion 17p ont atteint des taux de réponse de 37% dans le groupe DR et de 21% dans le groupe BFR. Les patients avec une délétion 11q ont atteint des taux de réponse de 47% dans le groupe DR et de 53% dans le groupe BFR.
La survie totale a atteint une durée médiane de 13,9 mois dans le groupe DR, avec une survie sans progression de 4,6 mois (dans le groupe BFR: 17,4 et 5,5 mois respectivement). La durée médiane de réponse a été de 5.5 mois dans le groupe DR (de 6.4 mois dans le groupe BFR) et la durée médiane jusqu'au prochain traitement de la LLC a été de 8.5 mois (de 8.2 mois dans le groupe BFR).
Des améliorations ont été observées également au niveau des manifestations symptomatiques, des lymphadénopathies et de l'organomégalie.
Le nombre de lymphocytes s'est normalisé (≤4× 109) chez 51% et chez 43% des patients du groupe DR et du groupe BFR respectivement. La lymphadénopathie a régressé de ≥50% chez 58% et 56% des patients respectivement et elle a entièrement régressé chez 19% et 15%des patients. Une régression complète de la splénomégalie a été constatée chez 49% et 41% des patients, une régression de l'hépatomégalie chez 46% et 53% des patients.

Pharmacocinétique

Dans l'ensemble, la pharmacocinétique de l'ofatumumab était cohérente pour toutes les indications, que ce soit en monothérapie ou en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide (FC) ou avec le chlorambucil. L'ofatumumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire car sa clairance diminue au cours du temps.
Distribution
Le volume de distribution de l'ofatumumab a correspondu au volume plasmatique.
Métabolisme
Comme d'autres anticorps, l'ofatumumab est métabolisé par des enzymes protéolytiques.
Élimination
La clairance de l'ofatumumab a diminué au cours du temps en raison de la diminution des cellules B. La clairance et la demi-vie ont été cohérentes pour différentes populations et différents schémas posologiques.
Les paramètres pharmacocinétiques les plus importants de l'ofatumumab en monothérapie ou en association sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de l'ofatumumab pour différentes populations de patients (moyenne géométrique)

Population (traitement)

Schéma posologique

Cycle(1)

Cmax (µg/mL)

AUC (µg.h/mL)

CL (mL/h)

T½ (jours)

LLC réfractaire
(ofatumumab)

Première perfusion (300 mg)

1er cycle

61,4

 

 

 

 

2000 mg: 8 perfusions hebdomadaires suivies de 4 perfusions mensuelles

12e dose

827

166 000

12,1

11,5

LLC non précédemment traitée
(ofatumumab + chlorambucil)

Première perfusion (300 mg)

1er cycle

51,8

2620

 

 

 

1000 mg: perfusions mensuelles

4e cycle

285

65 100

15,4

18,5

LLC récidivante
(ofatumumab + FC)

Première perfusion (300 mg)

1er cycle

61,4

3560

 

 

 

1000 mg au jour 8 du cycle 1 et 1000 mg pour les perfusions mensuelles

4e cycle

313

89 100

11,2

19,9

(1) Cycle pour lequel les paramètres PC sont présentés dans le tableau.
Cmax: concentration maximale d'ofatumumab à la fin de la perfusion, AUC: exposition à l'ofatumumab sur une période de traitement, CL: clairance de l'ofatumumab après des doses multiples, T½: demi-vie terminale.
Les nombres ont été arrondis à trois chiffres sig
nificatifs.

Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés (65 ans ou plus âgés)
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population de plusieurs études, incluant des patients âgés de 21 à 87 ans, l'âge ne constitue pas un facteur significatif pour la pharmacocinétique de l'ofatumumab.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients pédiatriques.
Sexe
Le sexe a eu un effet modéré sur le volume de distribution central de l'ofatumumab, dans une analyse de population sur plusieurs études, avec des valeurs plus élevées de Cmax et d'AUC chez les femmes que chez les hommes. Ces effets ont été jugés cliniquement non significatifs; aucune adaptation de la dose n'est recommandée.
Insuffisance rénale
L'ofatumumab n'étant pas éliminé par voie rénale, aucune influence significative sur la pharmacocinétique n'a été observée dans une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant une clairance de la créatinine >30 mL/min.
Insuffisance hépatique
Aucune étude explicite n'a été réalisée pour examiner l'effet d'une insuffisance hépatique. L'ofatumumab étant métabolisé par des enzymes protéolytiques ubiquitaires, il est improbable que la fonction hépatique ait une influence sur son élimination.

Données précliniques

L'ofatumumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude n'a été effectuée sur son potentiel génotoxique et cancérigène.
L'administration intraveineuse d'ofatumumab aux doses de 20 mg/kg et de 100 mg/kg une fois par semaine, du 20ème au 50ème jour de la gestation, chez des guenons cynomolgus n'a apporté aucun indice de toxicité maternelle, de toxicité développementale ou de tératogénicité. À la fin de l'organogenèse (48e jour de la gestation) l'exposition à l'ofatumumab (AUCinf) correspondait à 0,46 à 3,6 fois l'exposition humaine après la huitième infusion de la dose maximale recommandée de 2000 mg chez l'humain.
Aux deux doses, l'administration d'ofatumumab a provoqué une déplétion des cellules B dans la circulation de la mère, avec des signes de rétablissement initial des cellules B cinquante jours après la dernière dose. Après césarienne au 100ème jour de la gestation, les fœtus des guenons traitées avec ofatumumab présentaient des nombres médians réduits de cellules B (réduction d'environ 10% par rapport aux valeurs de contrôle), des nombres réduits de cellules B dans la rate (réduction d'environ 15 à 20% par rapport aux valeurs de contrôle) et un plus faible poids de la rate (réduction par rapport aux valeurs de contrôle: 15% après administration de la dose plus faible, 30% dans le groupe ayant reçu la dose plus élevée).
Les fœtus des guenons traitées qui avaient présenté une réponse d'anticorps contre l'ofatumumab avaient des nombres plus élevés de cellules B et un poids plus élevé de la rate en comparaison avec les fœtus d'autres guenons traitées. Cela suggère un rétablissement partiel chez les animaux ayant développé des anticorps dirigés contre l'ofatumumab. Une réduction médiane de 15% du poids du thymus a été observée chez les fœtus dont la mère avait été traitée avec une dose correspondant à 3,5 fois la dose d'ofatumumab utilisée chez l'homme. La signification biologique des diminutions de poids du placenta et du thymus est inconnue.
Il n'existe pas de données concernant l'influence de l'ofatumumab sur la fertilité humaine. L'influence sur la fertilité masculine et féminine n'a pas été examinée à ce jour dans des expérimentations animales.

Remarques particulières

Incompatibilités
Arzerra ne doit pas être dilué dans une solution autre qu'une solution de NaCl à 0,9% (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité physico-chimique
Arzerra (concentré pour la reconstitution d'une solution de perfusion) ne contient aucun agent conservateur. La dilution doit donc être faite dans des conditions aseptiques. La solution de perfusion diluée doit être conservée à une température inférieure à 25 °C et utilisée dans les 24h suivant la préparation. Toute solution de perfusion non utilisée après ce délai doit être jetée.
La stabilité physico-chimique a été démontrée pour 48 heures à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de la conservation. Si la reconstitution/dilution n'a pas été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, la solution prête à l'emploi ne doit normalement pas être conservée plus de 24 heures à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C.
Remarques concernant le stockage
Les flacons perforables d'Arzerra (20 mg/mL) contenant le concentré pour reconstitution d'une solution de perfusion doivent être conservés dans l'emballage original, protégé de la lumière, au réfrigérateur (2-8 °C), hors de la portée des enfants. Ne pas congeler!
Remarques concernant la manipulation:
Arzerra est fourni en flacons perforables de verre à usage unique, de type I, avec bouchon de caoutchouc sans latex et capuchon en aluminium.
Préparation de la solution de perfusion:
1) Avant la dilution d'Arzerra
Pour cet examen, ne pas agiter le flacon perforable contenant l'Arzerra.
Inspecter le concentré Arzerra avant sa dilution, afin de détecter la présence éventuelle de précipités ou de colorations. L'Arzerra est un liquide incolore à légèrement jaune. Si le concentré Arzerra présente des colorations visibles, il ne peut pas être utilisé. La solution doit être claire et sans particules.
2) Préparation de la solution de perfusion
Avant l'administration, le concentré Arzerra doit être dilué dans une solution de NaCl à 0,9% dans des conditions aseptiques.
Dose de 300 mg: utiliser 3 flacons perforables de 100 mg/5 mL (15 mL au total, 5 mL par flacon perforable).
Prélever et jeter 15 mL de solution de NaCl à 0,9% pour perfusion d'une poche de perfusion de 1000 mL.
Aspirer 5 mL d'Arzerra de chacun des trois flacons perforables et les injecter dans la poche de 1000 mL.
Ne pas agiter; mélanger la solution diluée en retournant précautionneusement la poche.
Dose de 1000 mg: utiliser 1 flacon perforable de 1000 mg/50 mL (au total 50 mL, 50 mL par flacon perforable).
Prélever et jeter 50 mL de solution de NaCl à 0,9% pour perfusion d'une poche de perfusion de 1000 mL.
Aspirer 50 mL d'ofatumumab du flacon perforable et les injecter dans la poche de 1000 mL.
Ne pas agiter, mélanger la solution diluée en retournant précautionneusement la poche.
Dose de 2000 mg: utiliser 2 flacons perforables de 1000 mg/50 mL (au total 100 mL, 50 mL par flacon perforable).
Prélever et jeter 100 mL de solution de NaCl à 0,9% pour perfusion d'une poche de perfusion de 1000 mL.
Aspirer 50 mL d'ofatumumab de chacun des deux flacons perforables et les injecter dans la poche de 1000 mL.
Ne pas agiter, mélanger la solution diluée en retournant précautionneusement la poche.
3) Administration de la solution diluée
Arzerra ne doit pas être administré en tant qu'injection intraveineuse en bolus, mais à l'aide d'une pompe à perfusion.
La perfusion doit être terminée en l'espace de 24 heures après la reconstitution de la solution de perfusion. Toute solution de perfusion non utilisée après ce délai doit être jetée.
L'Arzerra ne doit pas être administré mélangé avec d'autres médicaments/solutions de perfusion ou en même temps que d'autres médicaments/solutions de perfusion. Pour éviter cela, les tubulures de perfusion doivent être rincées à la solution de NaCl à 0,9% avant et après l'administration d'Arzerra.
LLC non précédemment traitée ou LLC récidivante:
Administrer la première perfusion en utilisant un abord veineux périphérique ou un cathéter permanent, en respectant le schéma horaire d'administration suivant sur 4,5 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si la première perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions restantes de 1000 mg seront administrées par voie veineuse périphérique ou à l'aide d'un cathéter permanent selon le schéma horaire suivant, sur 4 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Schéma d'administration des perfusions:

 

Perfusion 1

Perfusions suivantes*

Temps depuis le début de la perfusion
(minutes)

Débit de perfusion
(mL/heure)

Débit de perfusion
(mL/heure)

0-30

12

25

31-60

25

50

61-90

50

100

91-120

100

200

121-150

200

400

151-180

300

400

180+

400

400

* Si la perfusion précédente a été terminée sans EI grave lié à la perfusion. Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
LLC réfractaire
Administrer la première et la seconde perfusion en utilisant un abord veineux périphérique ou un cathéter permanent, en respectant le schéma horaire d'administration suivant sur 6,5 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si la seconde perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions restantes (3 à 12) seront administrées par voie veineuse périphérique ou à l'aide d'un cathéter permanent selon le schéma horaire suivant, sur 4 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Schéma d'administration des perfusions:

 

Perfusions 1 et 2

Perfusions 3* à 12

Temps depuis le début de la perfusion
(minutes)

Débit de perfusion
(mL/heure)

Débit de perfusion
(mL/heure)

0-30

12

25

31-60

25

50

61-90

50

100

91-120

100

200

121+

200

400

* Si la perfusion précédente a été terminée sans EI grave lié à la perfusion. Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si des effets indésirables d'une quelconque nature se manifestent, les débits de perfusion doivent être réduits.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être évacué conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

60149 (Swissmedic).

Présentation

Boîte avec 3 flacons perforables de 100 mg/5 mL (A).
Boîte avec 1 flacon perforable de 1000 mg/50 mL (A).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

LGPL2018 ywesee.com, Commit-ID
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